Ventajas del Tratamiento Combinado y Secuencial en Pacientes con Abuso de Psicoestimulantes

• TITULO : Ventajas del Tratamiento Combinado y Secuencial en Pacientes con Abuso de Psicoestimulantes
• AUTOR : Lee T, Szabo S, Wetsel W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacologically-Mediated Reactivation and Reconsolidation Blockade of the Psychostimulant-Abuse Circuit: A Novel Treatment Strategy
• CITA : Drug and Alcohol Dependence 124(1-2):11-18, Jul 2012

Introducción y objetivos

Las consecuencias médicas, socioeconómicas y legales del abuso y la dependencia de los psicoestimulantes son significativas. Además de ser un trastorno psiquiátrico, la dependencia de psicoestimulantes es un factor comórbido frecuente en pacientes con otras alteraciones psiquiátricas como la esquizofrenia. Según lo informado en estudios recientes, existen mecanismos coincidentes entre el abuso de psicoestimulantes y otros trastornos psiquiátricos. Tanto la prevención como el tratamiento del abuso de psicoestimulantes deberían favorecer el pronóstico de los pacientes con diferentes trastornos psiquiátricos. Más allá de las consecuencias psiquiátricas del abuso de psicoestimulantes, deben tenerse en cuenta las secuelas no psiquiátricas como las infecciones generadas por la inyección de las drogas.

Si bien hasta el momento se efectuaron numerosos estudios sobre el tratamiento farmacológico de los pacientes con abuso de psicoestimulantes, la eficacia observada fue limitada y ninguna de las drogas se encuentra aprobada por la Food and Drug Administration para dicha indicación. Más allá del abordaje farmacológico, se informaron resultados alentadores ante el uso de vacunas de cocaína, aunque la frecuencia de administración necesaria para lograr la eficacia es una limitación, entre otras cuestiones. Además, el carácter paliativo del tratamiento no resulta suficiente debido a la necesidad de modificar los procesos neurales subyacentes al uso crónico de psicoestimulantes. En este sentido, las terapias dirigidas hacia la fisiopatología de la enfermedad pueden tener un resultado positivo al revertir los procesos neurobiológicos y normalizar las funciones neurales y las conductas.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar una estrategia terapéutica preclínica combinada para los pacientes con abuso de psicoestimulantes.

Eficacia del tratamiento combinado

La combinación de drogas arrojó resultados favorables para revertir los trastornos conductuales y neurobiológicos relacionados con el abuso de psicoestimulantes en animales de experimentación. La combinación de un agonista dopaminérgico con un antagonista selectivo de los receptores 5-HT3, 5HT2A/2C o NK-1 puede revertir los trastornos conductuales y neurobiológicos asociados con el abuso de psicoestimulantes en animales de experimentación. Las drogas serotoninérgicas con eficacia preclínica incluyeron el antagonista 5-HT3 ondansetrón y el antagonista 5-HT2 ketanserina, en tanto que el antagonista NK-1 evaluado fue el WIN51708.

La sensibilización conductual vinculada con la exposición reiterada e intermitente a los psicoestimulantes se asocia con un aumento progresivo de la respuesta conductual a dichas drogas que llega a la compulsión. Luego de varios días de abstinencia, la respuesta conductual aumentada a los psicoestimulantes es mantenida, aun a largo plazo. Esto indica la formación de una memoria disfuncional y podría correlacionarse con la aparición de recaídas luego de un período prolongado de abstinencia. El mecanismo de sensibilización fue aceptado como modelo de neuroadaptación asociada con el abuso de psicoestimulantes y otras drogas. De acuerdo con lo observado por los autores, la sensibilización conductual puede revertirse si se administran inyecciones de cocaína, un agonista dopaminérgico, seguidas por la aplicación de un antagonista 5-HT3 o 5-HT2. Dicho efecto también se observó ante la administración de clozapina, mianserina y WIN51708 luego del uso de cocaína.

La administración de ondansetrón luego de un determinado período desde la administración de cocaína disminuye la conducta destinada a obtener el reforzador, es decir, el psicoestimulante. En consecuencia, la administración combinada y diferida de cocaína y ondansetrón podría resultar beneficiosa en pacientes con abuso de cocaína para disminuir el consumo. Lo antedicho permite indicar la utilidad del tratamiento durante el período de abstinencia de psicoestimulantes con el fin de evitar recaídas.

Abstinencia aguda y abuso de psicoestimulantes

La abstinencia de psicoestimulantes se caracteriza por la presencia de disforia, anhedonia, anergia y otros síntomas asociados con la depresión, cuya intensidad se vincula con el efecto observado ante la administración subsiguiente de cocaína. Además, la intensidad de dichos síntomas predice la respuesta al tratamiento. En coincidencia con los síntomas de abstinencia puede observarse una reacción de estrés caracterizada por la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.

Durante los primeros días de abstinencia de psicoestimulantes en animales de experimentación, pueden observarse cambios conductuales y neurobiológicos. El tratamiento farmacológico durante esta fase puede evitar la consolidación de los trastornos a largo plazo. Entre los procesos neurobiológicos implicados en el mantenimiento de la sensibilización y el abuso de psicoestimulantes a largo plazo se describen la desregulación alostérica o la abstinencia aguda. La administración de un psicoestimulante o de un sustituto de psicoestimulantes, como la pergolida, tiene lugar, en un principio, con el fin de simular el efecto de la droga de abuso. Luego de 3.5 horas de administrado el agonista se emplea un bloqueante 5-HT3, 5-HT2A/2C o NK-1. Dichos receptores tienen un papel importante en la aparición de respuestas de ansiedad, psicóticas, nociceptivas y cognitivas.

Si bien es necesario contar con estudios adicionales sobre la localización de la acción farmacológica del tratamiento combinado, la corteza prefrontal (CPF) puede indicarse como uno de los sitios más destacados. De hecho, la CPF modularía la sensibilización consolidada a los psicoestimulantes y la autoadministración de las drogas. Aún no se conocen los mecanismos precisos implicados en la eficacia de la combinación de antagonistas 5-HT y NK-1. No obstante, la señalización mediada por el calcio jugaría un papel importante.

Datos clínicos sobre la eficacia de la monoterapia con ondansetrón

El National Institute on Drug Abuse (NIDA) llevó a cabo diferentes estudios para evaluar la eficacia de la monoterapia con ondansetrón para mantener la abstinencia en individuos con abuso de cocaína y metanfetaminas. El fármaco disminuyó significativamente el abandono del tratamiento y mejoró la abstinencia de cocaína. La respuesta fue más acentuada en individuos que consumían la droga de abuso con mayor frecuencia. Esta correlación tuvo lugar para la mayoría de los tratamientos, cuya eficacia fue mayor en pacientes con niveles de dependencia bajos a moderados. Es posible que la respuesta favorable al tratamiento se haya debido a la combinación de la cocaína, un agonista dopaminérgico, con ondansetrón.

A diferencia de lo observado ante el abuso de cocaína, la monoterapia con ondansetrón no fue eficaz en presencia de abuso de metanfetaminas. Este resultado negativo podría deberse a que la vida media de las metanfetaminas es prolongada, en comparación con la vida media de la cocaína. El ondansetrón debería administrarse durante la abstinencia aguda, durante el período de reconsolidación de la memoria adictiva.

Eficacia del tratamiento combinado

El abuso crónico de psicoestimulantes puede concebirse como una forma consolidada o estable de memoria disfuncional asociada con cambios neurobiológicos, que es mantenida mediante ciclos de reactivación y reconsolidación reiterados. Los tratamientos que permitan la alteración de la memoria y la normalización de los cambios neurobiológicos pueden arrojar resultados favorables en pacientes con abuso crónico de psicoestimulantes. Los autores proponen que un agonista dopaminérgico puede actuar como sustituto de un psicoestimulante, reactivar la memoria consolidada y tornarla lábil. La administración de un antagonista 3.5 horas después del uso del agonista afectaría el circuito de reconsolidación requerido para la estabilización de la memoria. Es decir, la monoterapia con un agonista dopaminérgico solo reactivaría la memoria y permitiría un proceso normal de reconsolidación posterior. Asimismo, la monoterapia con un antagonista de los psicoestimulantes solo inhibiría la reactivación del circuito de abuso original.

El tratamiento farmacológico combinado evaluado en el presente estudio se asemeja al modelo de reactivación-degradación de la memoria aplicado en presencia de otros trastornos psiquiátricos, como el trastorno por estrés postraumático. Puede indicarse que existe una ventana temporal crítica para actuar sobre la memoria disfuncional asociada con el abuso de psicoestimulantes. Además, debe tenerse en cuenta que más allá de obtener un resultado terapéutico favorable, existen factores genéticos y ambientales que pueden aumentar el riesgo de recaídas. Puede indicarse que el tratamiento integral de los pacientes adictos a los psicoestimulantes debe incluir estrategias que eviten la reinstalación de memorias relacionadas con el consumo.

Conclusión

La administración secuencial de un psicoestimulante o de un análogo de psicoestimulantes y de un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT2 o NK-1 con un intervalo de tiempo determinado entre ambas drogas, influye sobre la reactivación y la reconsolidación del circuito de memorias relacionado con el abuso de psicoestimulantes. Este tipo de tratamiento revertiría los procesos neurobiológicos subyacentes al mantenimiento del abuso de psicoestimulantes y constituye una intervención eficaz y no paliativa. Además, es un ejemplo de la importancia de aplicar una ventana de tiempo definida entre ambas drogas con el fin de lograr un resultado terapéutico satisfactorio.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Psiquiatría