Ventajas y Desventajas de los Nuevos Agentes para el Tratamiento de la Diabetes

• AUTOR : Taylor JR, Campbell KM
• TITULO ORIGINAL : Diabetes Drug Update: How 4 New Options Stack Up
• CITA : Journal of Family Practice 56(3):207-215, Mar 2007
• MICRO : Los 3 agentes nuevos para el control de la glucemia comprenden exenatida, sitagliptina y pramlintida, junto con una nueva forma de administración de insulina por vía inhalatoria.

Introducción

Las principales drogas empleadas para controlar la glucemia comprenden las sulfonilureas, la metformina y la insulina. Recientemente, esta lista se ha ampliado con 4 opciones: 3 nuevas clases de agentes -exenatida, sitagliptina y pramlintida- y una nueva forma de administración de la insulina: por vía inhalatoria. Esta última fue aprobada por la Food and Drug Administration en enero de 2006; la exenatida en abril de 2005, la sitagliptina en octubre de 2006 y la pramlintida, en marzo de 2005.

Insulina por vía inhalatoria

Se presenta en polvo seco para inhalación y puede emplearse en lugar de su forma inyectable, de acción rápida o prolongada. La insulina por vía inhalatoria ha sido evaluada en varios estudios clínicos para diabetes tipo 1 (DBT1) y 2 (DBT2). En el primer caso, se ha combinado con insulina NPH o ultralenta y se ha comparado con esquemas subcutáneos de insulina regular con NPH o ultralenta. Estos ensayos mostraron una reducción similar de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y de la glucemia posprandial (GPP) a las 2 horas (GPP-2 hs) con los esquemas para aplicación subcutáneos o por inhalación. No se han publicado estudios comparativos entre los esquemas con insulina en polvo para inhalación y para administración subcutánea de acción rápida.

Respecto de la DBT2, se ha examinado el polvo de insulina para inhalación en combinación con insulina ultralenta, una sulfonilurea y metformina. En pacientes con DBT2 no controlada con una sulfonilurea o metformina, el agregado de insulina en polvo para inhalación ha demostrado reducir la HbA1c de 1.9% a 2.3%. En esta misma población, la combinación de este tipo de insulina con la ultralenta, causó reducciones de HbA1c similares con esquemas tradicionales de insulina por vía subcutánea.

El polvo de insulina para inhalación se ha asociado con mayor satisfacción de los pacientes, conveniencia, facilidad de uso y confort social en individuos con DBT1 y DBT2 en comparación con todos los esquemas de insulina por vía subcutánea.

Los efectos colaterales más frecuentes de la insulina inhalatoria incluyen hipoglucemia, aumento de peso, tos y sabor amargo. El riesgo de hipoglucemia parece ser similar al observado con la administración subcutánea o algo menor. Lo mismo sucede con el aumento de peso, aunque basado en datos limitados. Otro factor preocupante incluye la formación potencial de anticuerpos contra la insulina, que es mayor con la de tipo inhalatorio que con aquella que se administra por vía subcutánea, si bien la relevancia clínica no resulta clara. Otro problema reside en el efecto de la droga sobre la función pulmonar. La insulina en polvo para inhalación no debería emplearse en individuos tabaquistas (o que han dejado de fumar sólo 6 meses antes) o que presentan enfermedad pulmonar subyacente. El tabaquismo incrementa la absorción de la droga y puede conducir a hipoglucemia. Aún no queda clara la eficacia y seguridad de la insulina inhalatoria en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente. Algunos estudios a corto plazo, en pacientes sin enfermedad pulmonar no mostraron efectos sobre la función pulmonar, mientras que otros trabajos comunicaron su disminución.

El fabricante informó que los estudios de menos de 2 años de duración en pacientes que reciben insulina para inhalación o un agente similar mostraron reducción en la función pulmonar. El volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) disminuyó > 20% en 1.5% de los pacientes tratados con insulina inhalatoria y en 1.3% de aquellos que recibieron otro agente. La capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) disminuyó ≥ 20% en 5.1% de los sujetos que recibieron insulina inhalatoria y 3.6% de aquellos en los que se indicó otro agente. Por lo tanto, el fabricante recomienda una espirometría de base y, quizá, DLCO y no aconseja el empleo de insulina inhalatoria si el VEF1 o la DLCO muestran valores < 70%. Luego de 6 meses del empleo de la droga debería evaluarse la función pulmonar del paciente y, luego, anualmente. La insulina inhalatoria debe interrumpirse en caso de reducción ≥ 20% del VEF1 o de la aparición de síntomas pulmonares. Dos estudios de 4 años de duración no mostraron efecto significativo sobre la función pulmonar.

El polvo de insulina para inhalación se comercializa en dosis de 1 mg y 3 mg y debe emplearse no más de 10 minutos antes de las comidas. Cada miligramo de insulina para inhalación es equivalente a 2 a 3 unidades para administración subcutánea regular y puede utilizarse en lugar de la de tipo inyectable de acción rápida o corta para el control de la GPP.

Según los autores, los pacientes con DBT1 requieren insulina basal inyectable de acción intermedia o prolongada junto con la insulina inhalatoria. En caso de DBT2, la insulina inhalatoria puede emplearse en combinación con insulina basal o terapia por vía oral. La insulina inhalatoria puede reducir el número diario de inyecciones a 1 o 2 veces, aunque el costo es elevado.

Exenatida

Este agente sintético activa los receptores pancreáticos de GLP-1 (glucagon like peptide-1) con el consiguiente aumento de secreción de insulina por parte de las células beta en presencia de hiperglucemia, sumado a la inhibición de la secreción de glucagón, enlentecimiento del vaciado gástrico y disminución de la ingesta alimentaria. Su empleo se limita a pacientes con DBT2.

Tres amplios estudios controlados con placebo examinaron el empleo de exenatida junto con sulfonilureas o metformina en pacientes con control glucémico inadecuado. Como resultado, la HbA1c se redujo 0.4% a 0.6% con 5 mcg 2 veces/día y 0.8% a 0.9% con 10 mcg 2 veces/día.

Un estudio comparó 10 mcg de exenatida 2 veces/día con insulina glargina en dosis ajustadas para obtener un valor de glucemia < 100 mg/dl en pacientes con DBT2 no controlados con una sulfonilurea o metformina. Luego de 26 semanas, la disminución de la HbA1c fue similar en ambos grupos (1.11%).

La exenatida fue más efectiva para reducir la GPP, mientras que la glargina lo fue para la glucemia en ayunas. El peso disminuyó, en promedio, 2.3 kg con exenatida y aumentó 1.8 kg con glargina. Los eventos de hipoglucemia sintomática fueron similares en ambos grupos. En el grupo tratado con exenatida fueron más frecuentes los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y diarrea, lo que se asoció con una diferencia significativa en el número de sujetos que abandonaron el estudio (19.4% con exenatida frente a 9.7% con glargina).

Además, la administración de GLP-1 ha resultado en la proliferación y el incremento de la masa de células beta en estudios en animales y efectuados in vitro. Por lo tanto, la exenatida podría retrasar la progresión de la DBT2, aunque esto debe ser confirmado en estudios a largo plazo.

Las náuseas son el efecto adverso más frecuente y aparecen en hasta 39% de los pacientes tratados con dosis de 5 mcg y en hasta 50% de aquellos que reciben dosis de 10 mcg; no obstante, son transitorias. La exenatida también se asocia con reducción moderada del peso, aunque esto no parece relacionarse con los efectos gastrointestinales. En caso de empleo combinado con una sulfonilurea, existe riesgo de hipoglucemia moderada.

Aproximadamente 6% de los pacientes pueden presentar niveles elevados de anticuerpos, lo que podría determinar reducción de la respuesta. La exenatida se comercializa como una lapicera inyectable con provisión de droga para 30 días.

La reducción de HbA1c con 10 mcg de exenatida 2 veces/día en estudios clínicos fue de 1% frente a 1% a 2% con agentes por vía oral. Por lo tanto, este agente es adecuado en pacientes con HbA1c dentro del 1% de la meta, que no pueden recibir otro agente por vía oral o insulina, y en aquellos con incremento de la GPP.

Sitagliptina

Es un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) aprobado para pacientes con DBT2. La enzima DPP-4 degrada rápidamente al GLP-1, por lo que la inhibición de esta enzima incrementa la concentración y prolonga la acción de GLP-1. Los inhibidores de DPP-4 (IDPP-4) no parecen asociarse con tasas significativas de náuseas y vómitos, se administran por vía oral, no tienen efecto sobre el vaciado gástrico y ejercen un efecto neutro sobre el peso. Además, podrían mejorar la función de las células beta. Los efectos colaterales comprenden rinitis y faringitis, infección de las vías áreas superiores y cefalea.

En un estudio efectuado con diferentes dosis de sitagliptina, la mayor reducción de la HbA1c se observó con la dosis de 100 mg, 1 vez por día. Esta es la dosis recomendada, sola o en combinación con metformina o una tiazolidinediona. La dosis debe reducirse en caso de deterioro de la función renal.

Pramlintida

Es un análogo sintético de la amilina humana, una hormona neuroendocrina secretada por las células beta pancreáticas. La amilina actúa en combinación con la insulina para inhibir la secreción posprandial de glucagón y demorar la absorción de carbohidratos mediante la acción sobre el vaciado gástrico. Como es cosecretada con la insulina, los pacientes con DBT1 presentan déficit absoluto de amilina y aquellos con DBT2, reducción progresiva de la síntesis. Por lo tanto, la pramlintida puede emplearse en ambos tipos de diabetes.

En estudios clínicos produjo reducciones leves de la HbA1c pero disminuciones mayores de la GPP en adultos con DBT1 y DBT2. Además, reduce el aumento de la dosis de insulina y el aumento de peso asociado con la insulina.

Los efectos adversos más frecuentes incluyen náuseas, vómitos y anorexia. La pramlintida no debe mezclarse con insulina en la misma jeringa, dado que no hay datos suficientes que apoyen su seguridad. Por lo tanto, su empleo puede aumentar el número de inyecciones diarias. Además, puede interferir con los agentes que estimulan la motilidad gástrica y retrasan la absorción de otras drogas (como los analgésicos).

La pramlintida se comercializa en ampollas de 5 ml (0.6 mg/ml). Se administra por vía subcutánea antes de cada comida y su inicio requiere la reducción de la insulina rápida en 50%. Los autores señalan que mientras que la pramlintida constituye una estrategia diferente para la GPP, no parece ofrecer ventajas distintas.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología