Ventajas y Limitaciones de las Combinaciones con Dosis Fijas de Estatinas en la Prevención y el Tratamiento de las Enfermedades Cardiovasculares

• AUTOR: Hennekens CH
• TITULO ORIGINAL: Fixed-Dose Combination Therapy with Statins: Strengths, Limitations, and Clinical and Regulatory Considerations
• CITA: American Journal of Cardiovascular Drugs 8(3):155-160, 2008
• MICRO: Los distintos estudios realizados acerca de estas combinaciones demostraron importantes beneficios con mínimos riesgos, debido a las modificaciones que producen sobre los lípidos en pacientes con enfermedad cardiovascular.

Introducción

En todo el mundo existen normas nacionales y de distintas organizaciones que recomiendan el uso generalizado de dosis altas de estatinas para el tratamiento y la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV).

recomendó que el nivel esperado de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) fuera menor de 70 mg/dl en pacientes de alto riesgo. A pesar de esto, sólo un tercio de los sujetos con ECV reciben estatinas y únicamente el 37% ha alcanzado el nivel esperado de LDLc.
En el año siguiente, se investigó acerca del tratamiento y la prevención de la ECV con los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutamil coenzima A (HMG-CoA) reductasa (estatinas). Se observó que estas drogas producen reducciones estadísticamente significativas y clínicamente importantes en el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte de causa cardiovascular y mortalidad global.

Actualmente, se alienta a los proveedores de servicios de salud a administrar estatinas ante niveles inferiores de LDLc. Asimismo, se les aconseja utilizar las terapias concomitantes sólo después de lograr el nivel esperado de LDLc con estatinas. La Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado varias combinaciones con dosis fijas de estos fármacos.

En esta investigación, los autores revisaron las ventajas y desventajas de estas combinaciones de fármacos, así como las consideraciones de reglamentación generales y específicas.

Ventajas y desventajas

Varias investigaciones han verificado las ventajas y desventajas del uso de estatinas. Las ventajas evidentes de las combinaciones de dosis fijas de estas drogas incluyen mayor cumplimiento del tratamiento, mejor administración y reducción en los costos de la terapia. En cambio, las desventajas potenciales comprenden reducción de la flexibilidad en la dosificación, exposición de algunos pacientes a tratamientos que no requieren y posible aumento de los riesgos de efectos adversos sin beneficios adicionales. Con respecto a las combinaciones de dosis fijas de estatinas, los hallazgos demuestran que estos fármacos generan importantes beneficios y reducen al mínimo los riesgos, debido a las modificaciones que producen sobre los lípidos en pacientes con ECV.

Al mismo tiempo, con los tratamientos concomitantes con ácido nicotínico, con ácidos grasos omega-3 y con fibratos, entre otros, existen menos hallazgos positivos asociados con mayores efectos adversos respecto de las pruebas encontradas con las estatinas.

Consideraciones reguladoras generales

La actual política de la FDA acerca de las combinaciones con dosis fijas de fármacos fue establecida en 1971. La política establece que «dos o más fármacos pueden combinarse en una sola forma de dosificación cuando cada uno de los componentes contribuye con los efectos pretendidos y la dosis de cada uno de los componentes (cantidad, frecuencia, duración) es tal que la combinación es segura y eficaz para un importante número de pacientes que requiere este tipo de tratamiento combinado, tal como se define en el rotulado del medicamento».

La FDA también estudió las desventajas asociadas con las combinaciones de dosis fijas de fármacos, que incluían la falta de flexibilidad en la valoración, la exposición de los pacientes a fármacos innecesarios cuando uno de los componentes por sí solo resulta eficaz, así como la mayor posibilidad de reacciones adversas, sin aumento en la eficacia.

En 2008, la política de la FDA en relación con las combinaciones de dosis fijas incluía cuatro componentes clave: la eficacia, la seguridad, la contribución y la necesidad médica.
Esta institución también definió a la nueva combinación de dosis fija de fármacos como aquella en la cual al menos uno de sus componentes no ha sido previamente aprobado y que ha sido rotulado para una indicación que es nueva para al menos uno o más de los componentes de la combinación, así como aquella combinación acerca de la cual no existen pruebas importantes que apoyen el uso concomitante de los componentes en un grupo determinado de pacientes.

Consideraciones reguladoras específicas

La combinación de liberación prolongada de niacina (ácido nicotínico)/lovastatina

En el tratamiento de la hiperlipidemia, esta combinación demostró una reducción de hasta el 42% en los niveles de LDLc, de hasta el 44% en los niveles de triglicéridos y un aumento de hasta un 30% en los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc).
La FDA aprobó esta combinación para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria y de la dislipidemia mixta en pacientes tratados previamente con cada una de ellas y que requieren una modificación adicional en los niveles de LDLc o de HDLc y de triglicéridos, más allá de la alcanzada de manera individual por cada componente.

Aspirina (ácido acetilsalicílico)/pravastatina

Esta combinación presentó beneficios significativos en el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la mortalidad por ECV. La FDA la aprobó para la prevención secundaria de la ECV, sobre la base de que el efecto de la combinación de estos fármacos es superior al producido por cualquiera de los dos agentes por separado. A ambos se le atribuyen beneficios estadísticos y clínicos significativos en la prevención secundaria de la ECV.

Amlodipina/atorvastatina

Esta combinación redujo el riesgo cardiovascular en pacientes con hipertensión arterial e hipercolesterolemia. La FDA aprobó esta combinación para el tratamiento de los pacientes que se beneficiarían con la disminución de la presión arterial con amlodipina y con el descenso de los niveles de LDLc con la atorvastatina.

Simvastatina/ezetimibe

La administración combinada de estos fármacos produjo disminución en los niveles de LDLc de entre el 44% y 57%. La FDA la aprobó para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar), la hiperlipidemia combinada (mixta) y la hipercolesterolemia familiar homocigota.

Discusión

La aprobación reglamentaria de las combinaciones farmacológicas mencionadas fue posible sobre la base de las normativas actuales de la FDA, que se realizó teniendo en cuenta criterios de valoración intermedios, como los lípidos para las combinaciones niacina/lovastatina y simvastatina/ezetimibe, y como la relación presión arterial/lípidos para la combinación amlodipina/atorvastatina. Por su parte, la combinación aspirina/pravastatina fue aprobada sobre la base del efecto aditivo que presentan ambos agentes sobre los beneficios clínicos del infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la mortalidad por ECV. Por lo tanto, con respecto a la niacina/lovastatina, la amlodipina/atorvastatina y la simvastatina/ezetimibe, las aprobaciones reguladoras se limitan a los resultados intermedios de los lípidos y no a los criterios clínicos de valoración de la ECV.

Desde la perspectiva de los beneficios, es preferible el uso de una estatina al uso inicial de cualquier combinación para lograr el objetivo de los niveles esperados de LDLc. En cambio, en dos estudios previos acerca de la aspirina/pravastatina se determinó que la aprobación reglamentaria indica de forma clara el beneficio clínico aditivo de esta combinación. Los efectos beneficiosos aditivos de la aspirina y de la pravastatina se deben probablemente al efecto antiagregante plaquetario de la primera y a los efectos antiaterogénicos de la segunda.

A pesar de la información clara acerca de los beneficios aditivos sobre los acontecimientos clínicos de la ECV, el número de pacientes en tratamiento con aspirina en combinación con pravastatina es menor al de aquellos tratados con niacina/lovastatina o amlodipina/atorvastatina. Esta última combinación fue aprobada debido a que los pacientes con hipertensión e hiperlipidemia parecen beneficiarse con este tratamiento. Sin embargo, los datos recientes muestran que los médicos tienden a mostrar una preferencia por el tratamiento de la hipertensión y de la hiperlipidemia de manera aislada, es decir, indicando cada uno de los fármacos por separado.

Antes de la aprobación reglamentaria de las combinaciones con estatinas, la FDA ha citado seis criterios que deben cumplirse: los diferentes mecanismos de acción de los componentes farmacológicos y la falta de interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre las drogas que conforman la combinación. También se hizo hincapié en la presencia de un perfil aceptable de seguridad y de tolerabilidad de la combinación, en la disponibilidad de ésta en dosis adecuadas, en la contribución a la eficacia de ambos componentes y en que la combinación de dosis fijas de fármacos se base en necesidades clínicas.

Conclusión

La aprobación de distintas combinaciones de dosis fijas con estatinas tiene ventajas y limitaciones precisas, destaca el autor. En la actualidad, existe una amplia gama de estatinas que pueden ser utilizadas por los proveedores de servicios de salud. Estos fármacos tienen efectos diversos sobre el nivel de los lípidos, que pueden ser aprovechados.

El hecho de disponer de diferentes fármacos refuerza el concepto de que la decisión final de utilizarlos debe ser hecha sobre la base de una evaluación clínica individual por parte de los profesionales, así como de los resultados de los estudios clínicos aleatorizados, de las recomendaciones de tratamiento y de la aprobación de la FDA, que fundamenten que estas combinaciones producen más beneficios significativos sobre el estado clínico de los pacientes que efectos deletéreos sobre su salud.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología