Ventajas y Riesgos de los Fármacos Bioequivalentes

• AUTOR : Genazzani A, Biggio G, Canonico P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Biosimilar Drugs: Concerns and Opportunities
• CITA : Biodrugs 21(6):351-356, 2007
• MICRO : Si bien los productos bioequivalentes representan un estímulo para la innovación y la competencia, se enfatiza la necesidad de adoptar normativas de regulación para optimizar las oportunidades terapéuticas y los beneficios económicos relacionados con su uso.

 

Introducción

La primera generación de medicamentos producidos mediante biotecnología se comercializó a comienzos de la década de 1980. Si bien las patentes de estos fármacos se encuentran en período de vencimiento, las regulaciones para las formas «genéricas» todavía están en etapa de elaboración. Se considera que las normativas procedentes de las autoridades encargadas de la regulación de los productos farmacéuticos deben incluir estos fármacos a corto o mediano plazo. En países como Francia, la legislación impide que estos productos se denominen «genéricos» como también la sustitución automática de su prescripción. En relación con este debate, se ha sugerido definirlos como «biogenéricos», «productos biológicos no patentados» o bien «productos biológicos de seguimiento». Desde la European Medicine Agency (EMEA) se ha propuesto la expresión «bioequivalente», la cual, de acuerdo con los autores de esta revisión, constituye el término más adecuado, ya que resulta imposible la recreación de un mismo producto biotecnológico por medio de 2 sistemas diferentes de producción.

Regulación farmacéutica

Desde la elaboración de los productos biotecnológicos, como la insulina recombinante y la eritropoyetina, se han producido más de 150 fármacos de estas características y se están evaluando muchos otros en estudios clínicos. Según los expertos, las normas de regulación redactadas para la primera generación de estos fármacos deben generar repercusiones inmediatas e intensas sobre otros medicamentos en el contexto del vencimiento de las patentes. La EMEA fue uno de los primeros organismos en publicar normativas de regulación para los fármacos producidos por biotecnología. En EE. UU., el proceso de aprobación de los medicamentos bioequivalentes se realiza por medio de una evaluación individual de cada caso, pero se espera que la FDA establezca un marco de regulación en el futuro próximo. La complejidad de la situación impide la aplicación a los productos de biotecnología de la legislación vigente para los medicamentos genéricos. Existen proyectos de ley en ambas cámaras del Congreso estadounidense para autorizar nuevas modalidades de revisión de los productos bioequivalentes por parte de la FDA.

Diferencias con los medicamentos tradicionales

Como consecuencia de variables técnicas y científicas específicas, no parece posible aplicar a los productos de biotecnología las leyes que regulan a los medicamentos genéricos. Se destaca que la identidad química de los productos de bajo peso molecular debe confirmarse por medio de métodos analíticos precisos, como la espectroscopia de masas y la resonancia magnética. Estas técnicas permiten también la detección de impurezas y contaminantes. En cambio, las moléculas biotecnológicas de más de 500 kDa se analizan mediante electroforesis y ensayos biológicos.

Asimismo, los medicamentos convencionales se sintetizan a partir de sustratos disponibles y sobre la base de las propiedades canónicas que corresponden a principios químicos. Por el contrario, las herramientas necesarias para las síntesis de productos biotecnológicos no siempre se encuentran disponibles de manera comercial. Las cepas de bacterias o las líneas celulares requeridas para la producción biofarmacéutica son de características clonales, por lo cual siempre resultan únicas. Así, no fue posible identificar un único parámetro molecular en un estudio comparativo de 11 diferentes productos biotecnológicos emparentados con la epoetina alfa comercializados en Sudamérica y el Sudeste Asiático. Se atribuye esta falta de similitud a las diferencias en la glucosilación, de un modo similar al que se observa en otros productos como los glucocerebrósidos empleados en el tratamiento de las enfermedades metabólicas.

Por otra parte, la purificación de los medicamentos tradicionales puede controlarse mediante técnicas de alta sensibilidad, mientras que los productos biotecnológicos deben purificarse desde un entorno celular procarionte o eucarionte; por lo tanto los resultados cualitativos y cuantitativos nunca son idénticos. Asimismo, los fármacos tradicionales pueden interactuar con el sistema inmunitario y desencadenar reacciones de hipersensibilidad o fenómenos autoinmunes. Como consecuencia de diversas propiedades físicas y químicas, los productos biotecnológicos se asocian con distintos niveles de inmunogenicidad, los cuales no suelen tener relevancia clínica. No obstante, estas reacciones inmunitarias pueden reducir la eficacia del medicamento o, con menor frecuencia, desencadenar procesos autoinmunitarios graves o incluso mortales. De acuerdo con los autores, la inmunogenicidad de los productos biofarmacéuticos puede atribuirse a la presencia de moléculas exógenas que activan a los linfocitos B, como la estreptoquinasa o la calcitonina de salmón. Algunos productos biotecnológicos idénticos a las proteínas humanas, como la eritropoyetina o el interferón, se han vinculado a reacciones inmunitarias que no pueden evaluarse o predecirse en los modelos preclínicos in vivo o in vitro. No es posible esclarecer con anticipación si la producción de anticuerpos se asociará con consecuencias clínicas o con cambios en la eficacia del medicamento.

En consecuencia, la inmunogenicidad constituye un criterio importante para la evaluación de la seguridad de los medicamentos bioequivalentes. Los autores destacan la casuística de episodios de aplasia pura de la serie eritrocitaria vinculada a la reformulación de la eritropoyetina alfa fuera de EE. UU. Estos eventos se atribuyeron a una alteración de la tolerancia inmunitaria con generación de anticuerpos dirigidos tanto a la eritropoyetina nativa como a su forma recombinante.

Consideraciones para las normativas

Los investigadores hacen hincapié en la distinción entre medicamentos genéricos y fármacos bioequivalentes. Recuerdan que el producto original y su versión bioequivalente no pueden considerarse idénticos. En el análisis de las normativas sugeridas por la EMEA coinciden en la necesidad de definir las características de los fármacos bioequivalentes en modelos preclínicos de características comparativas. Las experiencias in vitro pueden ser útiles para determinar las propiedades farmacodinámicas, mientras que los experimentos in vivo permiten comparar los aspectos clínicamente relevantes de estos productos. Los expertos agregan que deberían incluirse estudios sobre mutagénesis y toxicología reproductiva.

Por otra parte, expresan su acuerdo con las normativas de la EMEA en relación con la necesidad de evaluar las propiedades farmacocinéticas de los productos bioequivalentes en estudios comparativos de fase 1 y proponen la realización de ensayos de fase 3 para determinar la eficacia terapéutica de estas moléculas. En caso de medicamentos con diversas indicaciones, sería suficiente demostrar la eficacia de un producto bioequivalente para una de las indicaciones con extrapolación de los resultados para las restantes opciones. De todos modos, advierten acerca de la importancia de llevar a cabo estudios de farmacovigilancia según las circunstancias del caso para confirmar esta hipótesis.

En virtud de la imposibilidad de comparar un fármaco genérico con un producto bioequivalente, no es suficiente consignar el nombre del principio activo en la historia clínica de los pacientes. Se propone además el control de la trazabilidad por medio de otros parámetros, como el número de lote y el sustrato celular empleado para la producción, entre otros.

Aspectos clínicos

Se presume que los enfermos que no han recibido aún productos biotecnológicos pueden considerarse candidatos adecuados para iniciar un tratamiento con fármacos bioequivalentes. Por el contrario, se recomienda precaución ante la modificación de un esquema terapéutico, en especial en los sujetos que reciben estos medicamentos de manera estable. A pesar de las ventajas económicas del uso de productos bioequivalentes, los investigadores recuerdan que el costo no puede representar el factor decisivo para la elección del tratamiento. En consecuencia, la sustitución de las prescripciones de los productos biotecnológicos sólo debe llevarse a cabo con la aprobación previa del médico clínico tratante, al menos durante los primeros años de la comercialización. Esta prohibición se encuentra vigente en algunas naciones europeas, como Francia. No resulta aconsejable la sustitución repetida entre diversos medicamentos bioequivalentes a lo largo del tratamiento hasta demostrar la ausencia de diferencias en el potencial inmunógeno de estos productos.

Conclusiones

Los autores enfatizan la necesidad de adoptar normativas apropiadas para la regulación de los productos bioequivalentes, con el objetivo de disipar dudas y permitir la optimización tanto de las oportunidades terapéuticas como de los beneficios económicos relacionados con estos fármacos. No obstante, recuerdan la importancia de anteponer la salud de los pacientes por encima del ahorro en los costos. Concluyen que el ingreso de los productos bioequivalentes en el mercado farmacéutico representa un estímulo para la innovación y la competencia en esta disciplina.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología