Verifican la Bioequivalencia de Dos Formulaciones de Clopidogrel en Voluntarios Sanos

• AUTOR : Shim CY, Park S, Chung N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Effects of Two Different Formulations of Clopidogrel Bisulfate Tablets on Platelet Aggregation and Bleeding Time in Healthy Korean Volunteers: A Single-Dose, Randomized, Open-Label, 1-Week, Two-Period, Phase IV Crossover Study
• CITA : Clinical Therapeutics 32(9):1664-1673, Ago 2010
• MICRO : En una cohorte de voluntarios sanos, no se reconocieron diferencias de significación estadística entre una formulación de clopidogrel de referencia y una forma genérica en relación con los efectos farmacodinámicos y el perfil de seguridad.

Introducción

El bisulfato de clopidogrel es un antiagregante plaquetario que se administra por vía oral para el tratamiento de la enfermedad coronaria, la arteriopatía periférica y las afecciones cerebrovasculares. Se emplea, además, en conjunto con la aspirina en la prevención del tromboembolismo después de la colocación de una prótesis endovascular coronaria (stent) y otros procedimientos similares.

El clopidogrel es el S-enantiómero de la fórmula racémica y se metaboliza en el hígado después de la absorción en el tubo digestivo. El clopidogrel provoca la inhibición selectiva e irreversible de la agregación plaquetaria mediada por la adenosina difosfato (ADP). La dosis de 75 mg diarios se asocia con la atenuación de los efectos inhibitorios de la ADP sobre la actividad de la adenilato ciclasa y la prolongación del tiempo de sangrado.

El clopidogrel es una prodroga cuyo metabolito activo (un derivado tiol) se vincula con efectos antagonistas irreversibles en el receptor P2Y12 de las plaquetas, lo cual impide la activación mediada por la ADP de la glucoproteína IIb/IIIa. El 85% del clopidogrel se convierte en el metabolito circulante inactivo SR26344. El 15% restante es transformado por el sistema enzimático hepático citocromo P450 en 2-oxo-clopidogrel, considerado un metabolito intermedio cuya oxidación posterior desencadena la formación del derivado tiol con actividad biológica.

En este análisis se presentan los resultados de la comparación de los efectos farmacodinámicos y el perfil de seguridad después de la administración de 2 formulaciones diferentes de clopidogrel en voluntarios sanos.

Pacientes y métodos

Participaron sujetos sanos de origen coreano de 18 a 60 años, sin alteraciones congénitas ni enfermedades crónicas, con una variación máxima de su peso ideal del 15%. Se excluyeron los individuos tratados con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, así como las personas con tendencia a la hemorragia y consumo elevado de alcohol, tabaco o cafeína.

Se planificó un ensayo aleatorizado, abierto y de fase IV. Durante una primera etapa, los participantes recibieron un ciclo de tratamiento con una formulación genérica de clopidogrel (300 mg en el primer día y 75 mg durante los 6 días posteriores), seguida (grupo 1) o precedida (grupo 2) de una semana de terapia con una formulación de referencia con la misma dosificación, con un período de reposo farmacológico de 2 semanas entre ambas etapas.

Se definieron como criterios farmacodinámicos de valoración, la inhibición de la agregación plaquetaria (estimada mediante un agregómetro óptico en períodos predefinidos del protocolo de estudio) y los efectos del tratamiento sobre los tiempos de sangrado (por medio del método de Ivy).

La seguridad de la terapia se estimó mediante el control de los signos vitales y de parámetros de laboratorio, como el hemograma, la función renal, los electrolitos y las pruebas de función hepática. Asimismo, se determinó la incidencia de efectos adversos. La adhesión al tratamiento se determinó mediante entrevistas personales y controles telefónicos.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas como la prueba de la t y de χ² o exacta de Fisher. Se adoptó el análisis por protocolo para la evaluación principal y un modelo modificado por intención de tratar como suplemento. Se consideró significativo un valor de p < 0.05

Resultados

Se incluyeron de 30 pacientes (16 varones), con una media de edad de 28.6 ± 8 años. No se reconocieron diferencias de significación estadística entre los dos grupos en términos de las características demográficas iniciales, los hábitos y los parámetros de laboratorio. Según mencionan los autores, no se identificaron diferencias estadísticamente significativas en el nivel de agregación plaquetaria y en el tiempo de sangrado en este estudio de grupos cruzados. De este modo, el porcentaje de inhibición de la agregación plaquetaria fue similar para el grupo 1 y el grupo 2, con una media geométrica del 99.5% para la bioequivalencia, para un intervalo del 80% al 120%.

La media del tiempo de sangrado para el grupo 1 y el grupo 2 se calculó en 4.8 ± 3.7 minutos y 4.6 ± 3.8 minutos, en orden respectivo; sin diferencias significativas. Además, los signos vitales y las determinaciones de laboratorio de los participantes no se modificaron de modo significativo durante el protocolo. No se describieron eventos adversos.

Discusión

Los investigadores afirman que las dos formulaciones analizadas de clopidogrel se caracterizaron por perfiles similares en términos farmacodinámicos y de seguridad en esta cohorte de voluntarios sanos. El clopidogrel es un antagonista del receptor plaquetario de ADP, que se indica para la reducción del riesgo de eventos ateroscleróticos (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, mortalidad por causa cardiovascular, entre otros). Dada la relevancia de este tratamiento en la prevención de estas afecciones, sus propiedades farmacodinámicas y su perfil de seguridad se consideran importantes. De acuerdo con la bibliografía disponible, no se contaba con información previa relacionada con la bioequivalencia de la nueva formulación de clopidogrel genérico, disponible en Corea, en comparación con el producto de referencia.

Se destaca que la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por el clopidogrel depende de la dosis administrada y del tiempo de exposición. El uso de una dosis de carga minimiza el período necesario hasta alcanzar una inhibición máxima de la agregación de las plaquetas. La elección de un nivel de 300 mg para la dosis de carga en este estudio se fundamentó en su aplicación en la práctica clínica.

En los criterios de valoración definidos para el presente análisis, no se reconocieron diferencias de significación estadística entre la formulación de referencia y el preparado genérico. Del mismo modo, no se identificaron reacciones adversas, por lo cual la administración a corto plazo de ambos productos fue bien tolerada en esta cohorte de voluntarios sanos.

Entre las limitaciones del estudio, los expertos señalan el tamaño pequeño del grupo de estudio y su condición de personas sanas, por lo que los resultados no podrían generalizarse a otros grupos de pacientes. A tal fin, se proponen nuevos estudios con la participación de poblaciones específicas.

Conclusiones

En este ensayo en el que participaron voluntarios sanos, no se advirtieron diferencias de significación estadística entre dos formulaciones de clopidogrel en relación con los efectos farmacodinámicos y el perfil de seguridad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología