Viabilidad y Alcance de Aplicación de los Moduladores Selectivos del Receptor Estrogénico

• AUTOR : Nath A, Sitruk-Ware R
• TITULO ORIGINAL : Pharmacology and Clinical Applications of Selective Estrogen Receptor Modulators
• CITA : Climacteric 12(3):188-205, Jun 2009
• MICRO : Las principales indicaciones terapéuticas de estos fármacos incluyen el cáncer de mama, la osteoporosis posmenopáusica y otros síntomas de la menopausia.

 

Introducción

La producción de los compuestos descritos como moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) se ha expandido de manera espectacular en las últimas dos décadas. Su capacidad para actuar como estrógenos (E2) en algunos tejidos y como antiestrógenos en otros o de permanecer inertes ha abierto nuevas oportunidades para el tratamiento de afecciones específicas moduladas por estrógenos sin tener que preocuparse por el riesgo de la actividad sistémica de estos. La aparición de los SERM ha dado lugar a importantes avances terapéuticos contra el cáncer de mama, la osteoporosis y otras enfermedades potencialmente asociadas con la menopausia.

Después de la publicación del estudio Women’s Health Initiative, ha aumentado el interés por la selectividad de los compuestos que reducen los síntomas de la menopausia y que al mismo tiempo protegen los huesos, la mama, el útero y el corazón. Los futuros SERM también podrían tener un perfil terapéutico adaptado a poblaciones específicas de pacientes, incluidos los hombres. El objetivo de la presente revisión es resumir las características de los SERM provenientes de distintas categorías farmacológicas y la evaluación de la viabilidad y el alcance de su aplicación en una amplia gama de enfermedades.

Mecanismo de acción

La acción de los SERM varía de un tejido a otro y está influida por los niveles relativos de expresión de las proteínas correguladoras (correpresoras y coactivadoras) que se expresan en las distintas células blanco. La unión del SERM al receptor de E2 forma un complejo que lleva a la unión de las diferentes proteínas correguladoras. Mientras algunos de los complejos SERM-receptor de E2 favorecen la unión de proteínas correpresoras que, en una célula blanco determinada, aumenta su actividad antagonista, otros favorecen la unión de proteínas coactivadoras que aumentan su actividad agonista.

Clasificación

Existen más de 70 tipos de SERM que pueden ser divididos en grandes categorías de acuerdo con su estructura farmacológica: los trifeniletilenos, los benzotiofenos, los tetrahidronaftalenos, los indoles y los benzopiranos.

Trifeniletilenos

Clomifeno

Es el más antiguo de los SERM que se utilizan en la actualidad. Está constituido por una mezcla desigual de dos isómeros en forma de sales de citrato, el enclomifeno y el zuclomifeno, de los cuales el segundo es el más potente para inducir la ovulación. Induce la secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH), lo que determina un ciclo de eventos que conducen a la ovulación.

Entre sus indicaciones clínicas se encuentran la infertilidad, la osteoporosis y la cefalea refractaria.

Es el fármaco de elección en las mujeres con ovulación irregular o ausente debido a una disfunción hipotálamo-hipofisaria asociada con niveles basales normales de estradiol endógeno (OMS grupo II). Con el advenimiento de la reproducción asistida, se utiliza como coadyuvante de diferentes tratamientos. También es útil para la estimulación ovárica en mujeres con infertilidad idiopática que ovulan. Es una opción terapéutica para la infertilidad masculina, ya que ejerce su efecto sobre la espermatogénesis al aumentar los niveles plasmáticos de FSH, LH y testosterona para iniciar y mantener la gametogénesis en los pacientes con oligospermia.

En la actualidad, está siendo investigado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. En ratas ovariectomizadas, es tan eficaz como la terapia con estrógenos en la prevención de la osteoporosis, sin provocar ningún efecto adverso sobre la pared uterina.

Están en marcha estudios acerca de la cefalea refractaria para probar el clomifeno como una estrategia preventiva del dolor de cabeza que surge como resultado de las cefalalgias trigeminales autonómicas.

Los efectos adversos incluyen sofocos y alteraciones visuales. También se informaron anomalías en el moco cervical y fase lútea deficiente, entre otros.

Tamoxifeno

Es un prototipo de SERM y sus principales metabolitos incluyen el N-desmetil tamoxifeno (efecto antiestrogénico) y el 4-hidroxitamoxifeno (efecto estrogénico). Se absorbe rápidamente tras la administración oral, sus metabolitos tienen una vida media plasmática prolongada y presenta metabolismo hepático y excreción fecal.

Entre sus indicaciones clínicas se encuentran el cáncer de mama, la ginecomastia, la osteoporosis posmenopáusica y los eventos cardiovasculares.

El tamoxifeno tiene efectos antiprofilerativos en el tejido mamario y, dado que el cáncer de mama es dependiente del estrógeno, en los tumores positivos para receptores de E2 el efecto antiproliferativo se puede atribuir a su acción antiestrogénica al bloquear la expresión de los genes regulados por E2. Se ha demostrado su utilidad como tratamiento adyuvante contra el cáncer de mama y, más recientemente, como terapia preventiva en mujeres que tienen alto riesgo de padecerlo. Administrado en el posoperatorio reduce el riesgo de recidiva y prolonga la supervivencia en mujeres con cáncer en estadio I o II. En las mujeres con tumores RE positivos, el tratamiento durante un año logró una disminución estadísticamente significativa de la recidiva y un aumento de la supervivencia.

Recientes metanálisis confirman que el tratamiento prolongado es igualmente eficaz en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.

Investigaciones previas mostraron que el tamoxifeno produce una disminución en la recurrencia y muerte en las mujeres con ganglio negativo, así como con ganglio positivo, y que beneficia a las mujeres con enfermedad metastásica, en especial en las portadoras de tumores positivos para receptores de E2. Además, disminuyó un 50% la incidencia de cáncer de mama invasivo con receptores de E2 positivos en mujeres con alto riesgo de desarrollarlo, por lo que se lo utiliza para la quimioprevención.

Distintos estudios clínicos han mostrado su efecto beneficioso en la ginecomastia puberal y en la ginecomastia dolorosa en todos los grupos etarios y en la ginecomastia asociada con cirrosis hepática, así como su efecto cardioprotector al disminuir los niveles plasmáticos de colesterol y de lipoproteínas de baja densidad.

Si bien el tamoxifeno es un agonista estrogénico débil en los huesos, los estudios indican que no es factible su uso en la osteoporosis posmenopáusica, ya que el aumento de la densidad ósea después de 2 años de tratamiento es pequeño y no muy sostenido. Además, se informó de un aumento en la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas con tratamiento a largo plazo, mientras que en otras se observó un aumento en la incidencia de fracturas.

Algunos de sus efectos adversos son la neoplasia endometrial, los síntomas de la menopausia, los eventos tromboembólicos, la toxicidad ocular (cataratas y el edema macular) y la trombocitopenia.

Toremifeno

Tiene una estructura casi idéntica a la del tamoxifeno, a excepción de la presencia de un átomo de cloro en la cuarta posición y su actividad farmacológica se produce en la mama, los huesos y la próstata.

Las indicaciones clínicas incluyen el cáncer de mama, la hiperlipemia, el cáncer de próstata y la osteoporosis.

Se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama avanzado, ya que su eficacia es casi igual a la del tamoxifeno. Además, un estudio demostró que las dosis altas son eficaces para las pacientes con cáncer de mama resistente a este último.

También actúa como hipolipemiante al disminuir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos y aumentar el nivel de colesterol HDL en hombres bajo tratamiento de privación androgénica por cáncer de próstata.

La eficacia como quimiopreventivo se ha demostrado en pacientes con neoplasia intraepitelial de alto grado, en los que una dosis de 20 mg/día redujo un 48.2% la incidencia de cáncer de próstata a los 12 meses.

También evita la pérdida ósea relacionada con la edad, pero en un grado mucho menor que el tamoxifeno y en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama su eficacia es similar a la del tamoxifeno.

Entre sus efectos adversos más comunes se encuentran los sofocos, la secreción vaginal, las náuseas, el cáncer endometrial, los eventos tromboembólicos y las cataratas.

Benzotiofenos

Raloxifeno

Ejerce un efecto agonista estrogénico sobre el esqueleto y el sistema cardiovascular y un efecto antiestrogénico en el útero y la mama.
Las indicaciones clínicas abarcan la osteoporosis posmenopáusica, la demencia, el deterioro cognitivo posmenopáusico y el cáncer de mama, entre otras.

Su eficacia en el mantenimiento de la masa ósea y la prevención de fracturas osteoporóticas ha sido establecida en distintos estudios clínicos. Uno de ellos demostró que aumenta la densidad mineral ósea de la columna y del cuello femoral y reduce el riesgo de fracturas vertebrales un 30% a 60% en las mujeres tratadas durante 36 meses.

La administración de una dosis de 120 mg/d disminuyó el riesgo de presentar deterioro cognitivo leve en un 33% de las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

También se observó en el estudio MORE que su uso se asoció con una reducción significativa del 72% en el riesgo de presentar cáncer de mama invasivo positivo para receptores de E2 durante un período de seguimiento de 4 años.

Teniendo en cuenta los resultados de distintos estudios, la incidencia global de cáncer de mama, independientemente de la invasión, se redujo un 66% en el grupo tratado con raloxifeno en comparación con el grupo placebo y, a diferencia de lo observado con el tamoxifeno, no se informaron efectos sobre el tejido endometrial.
Sus efectos adversos incluyen el accidente cerebrovascular, los eventos tromboembólicos y los sofocos, entre otros.

Arzoxifeno

Es un benzotiofeno no esteroide que tiene una potente actividad antagonista en la mama y en el endometrio, y una beneficiosa actividad agonista estrogénica sobre el hueso y los lípidos. Está indicado en el cáncer de mama, el cáncer de endometrio y la osteoporosis y sus principales efectos adversos son los sofocos, las náuseas y los vómitos.

Tetrahidronaftalenos

Lasofoxifeno
Es un SERM de tercera generación que se une de manera selectiva con alta afinidad a los dos subtipos de RE (α y ί). Estα indicado en la osteoporosis posmenopáusica, la hiperlipidemia y la atrofia vaginal posmenopáusica (mejora el índice de maduración y el pH vaginal). Eventos adversos, como sofocos, calambres en las piernas y aumento de la secreción vaginal, se han informado en algunos estudios.

Indoles

Bazedoxifeno
Es un SERM de tercera generación que ejerce sus efectos sobre el tejido óseo y cardiovascular sin acción sobre la mama o el útero. Está indicado en la osteoporosis posmenopáusica y en combinación con E2 conjugados para el tratamiento de los síntomas de la menopausia y la prevención de la osteoporosis posmenopáusica. Los efectos adversos más comunes son cefalea, sofocos y artralgia, entre otros.

Otros SERM

Fulvestrant

Es un antiestrógeno puro, sin ningún efecto agonista que se une, bloquea y aumenta la degradación de la proteína del RE, lo que da lugar a una inhibición de la señalización estrogénica a través del receptor. También conduce a la expresión reducida de los receptores de progesterona. Se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama en pacientes con tumores positivos para receptores de E2 o para receptores de progesterona.

Discusión

Los SERM aprobados para ser utilizados incluyen tamoxifeno, raloxifeno, clomifeno, toremifeno y fulvestrant. El clomifeno constituye la primera línea de tratamiento contra la infertilidad y está en estudio para el caso de las cefalalgias trigeminales autonómicas. El tamoxifeno representa la primera línea de tratamiento y prevención del cáncer de mama avanzado, mientras que el toremifeno y el fulvestrant conforman las opciones alternativas. Sin embargo, el efecto adverso del tamoxifeno es su asociación con un mayor riesgo de carcinoma de endometrio en comparación con el menor potencial genotóxico del toremifeno. El fulvestrant presenta la ventaja de ser un antiestrogénico puro que no ha provocado efectos proliferativos en el útero en estudios de fase I. El tamoxifeno y el raloxifeno han resultado eficaces en la quimioprevención del cáncer de mama, pero deben tenerse en cuenta los eventos tromboembólicos, el riesgo de carcinoma endometrial y las complicaciones oculares que provoca el primero. El raloxifeno está indicado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.

No se ha confirmado el efecto cardioprotector de ninguno de los SERM, a pesar de que se observó una disminución de los niveles de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad con algunos de ellos.

Se los ha tenido en cuenta como una opción terapéutica en los hombres. El tamoxifeno es beneficioso y no ocasiona toxicidad en el tratamiento de la ginecomastia en varones de todas las edades, en especial en la ginecomastia puberal y la ginecomastia asociada con cirrosis hepática. Reduce la incidencia de cáncer de próstata en hombres con alto riesgo y aumenta la densidad mineral ósea en la cadera de los que reciben terapia de privación androgénica por cáncer de próstata.

Conclusión

El SERM ideal sería aquel que es eficaz en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, en la protección de la mama, en ejercer un efecto beneficioso sobre el sistema cardiovascular, el control de los sofocos y los cambios de humor, y que no provoca efectos adversos, como neoplasias y eventos tromboembólicos, un desafío difícil para la investigación futura en este campo.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología