Vías Intracelulares que Promueven la Supervivencia de las Células del Cáncer Prostático

• AUTOR : Wu Y, Chhipa RR, Ip C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Androgen Receptor-mTOR Crosstalk is Regulated by Testosterone Availability: Implication for Prostate Cancer Cell Survival
• CITA : Anticancer Research 30(10):38953-3902, Oct 2010
• MICRO : Según los autores, la interacción entre los receptores androgénicos y la quinasa mTOR participa del mecanismo de resistencia adquirida a la terapia de privación de andrógenos que se emplea para el tratamiento del cáncer prostático.

Introducción

La terapia de privación de andrógenos (TPA) se indica en los pacientes con cáncer prostático avanzado o recurrente; sin embargo, la mayor parte de los tumores se hace refractaria a este tratamiento y su progresión conduce a la muerte del paciente. Por ello, los autores consideran que resulta fundamental discernir las bases de la resistencia a la TPA, dadas sus consecuencias. Esta terapéutica provoca la disminución de la irrigación del tejido neoplásico prostático, que se adapta mediante la regulación de los receptores androgénicos (RA) con el objeto de tolerar el estrés de una nutrición insuficiente. La proteinquinasa de los mamíferos, bloqueable por la rapamicina (mTOR), desempeña un papel esencial en la transducción de las señales para el crecimiento y la supervivencia celular, y es sensible a la disponibilidad de glucosa, nutrientes, oxígeno y factores de crecimiento. Esta proteína actúa al unirse a distintas subunidades para formar los complejos activos denominados: mTORC1 o mTORC2. Las proteínas del complejo de la esclerosis tuberosa (TSC1 y TSC2) inhiben la actividad del complejo mTORC1 ante la hipoglucemia y la escasez de nutrientes y, así, disminuye la síntesis de proteínas. Esta señal también desencadena el inicio de la autofagia celular.

La interrelación entre los RA y las mTOR podría modificar la transición que realizan las células del cáncer prostático hacia la resistencia a la TPA. El objetivo de este trabajo consistió en evaluar este vínculo entre los receptores mencionados y su comportamiento ante la disponibilidad de andrógenos exógenos.

Materiales y métodos

Los autores emplearon la línea celular proveniente del cáncer prostático humano (LNCP) para realizar los experimentos en medios de cultivo con una baja concentración de testosterona (0.03 nM) o una elevada (5 nM). Utilizaron para ello bicalutamida, un fármaco antiandrógeno no esteroide que bloquea los RA. Mediante la prueba de western blot determinaron los receptores para mTOR, sus sustratos intracelulares, el TSC1 y el TSC2. Por medio de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa reversa precisaron la cantidad total de ARN y de ADN. También efectuaron un análisis de la mortalidad de las células en cultivo.

El análisis estadístico se efectuó mediante la prueba de Student. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Los autores hallaron que, cuando trataron las células LNCP con bicalutamida, disminuyó significativamente la fosforilación de los sustratos de la mTOR tanto en un medio rico en testosterona como en uno carente de ésta. Además, el bloqueo de la expresión de los RA inhibió la activación de la mTOR como la síntesis de blancos específicos de los andrógenos, como el antígeno prostático específico. También observaron que no se modificaron las concentraciones de mTOR, sino que aumentó la expresión de la TSC1 y la TSC2.

Cuando trataron las células con rapamicina, encontraron que los RA se incrementaron en forma independiente de las concentraciones de testosterona, pero que este sistema funcionó con concentraciones bajas de esta hormona. El agregado de dihidrotestosterona no inhibió el aumento de los RA en estas condiciones experimentales.

Para evaluar el papel de la interacción entre los RA y la mTOR en la supervivencia celular, incubaron las células LNCP en condiciones de glucopenia o con bicalutamida y hallaron que las células no recuperaron su capacidad de crecimiento en el primer medio, mientras que, luego del tercer día de exposición al antiandrógeno, éstas se recuperaron espontáneamente. Si bien ambas condiciones indujeron apoptosis, la bicalutamida fue menos eficaz. Los autores consideran que los efectos mediados por los RA protegen las células de las consecuencias de la privación de glucosa. Además, evaluaron la mortalidad celular mediante un grupo que fue incubado en forma inicial sin glucosa durante 3 días y, luego, con bicalutamida. En estas condiciones encontraron que la privación de glucosa disminuye la actividad de la mTOR, pero que se requiere de los RA para mantener la supervivencia.

Finalmente, cultivaron las células a lo largo de 5 generaciones en un medio reducido y en otro rico en testosterona, para luego someterlas a la privación de glucosa. Así, hallaron que las células incubadas con concentraciones bajas de andrógenos resisten a la apoptosis inducida por la privación de nutrientes debido al aumento de la expresión de RA.

Discusión

Los investigadores sugieren que existe una vía directa hacia las proteínas inhibitorias de la mTOR, si bien no resulta claro cómo los RA regulan la expresión de éstas. Afirman que esta regulación no se produce a nivel transcripcional. Los RA podrían modificar en forma indirecta la acetilación, los mecanismos de degradación asociados con la ubiquitina o la fosforilación de la TSC2, que conduce a su degradación. Así, mediante mecanismos no genómicos, los RA inhiben su propia actividad e incrementan la estabilidad de las TSC2. Otros autores describieron que la activación de las vías de la mTOR induce la expresión de los RA. En este trabajo se encontró que la testosterona es un factor modulador de la regulación de los RA a través de las mTOR; esto se produciría a nivel intracelular y se daría sólo con la testosterona, no con la dihidrotestosterona.

Se ha demostrado que el incremento de los RA amplifica la respuesta de sus ligandos y la modifica ante los antagonistas. Los autores postulan que, cuando el aporte de testosterona es normal, los RA funcionan al máximo y potencian la actividad de las mTOR al disminuir la expresión de sus inhibidores. Como consecuencia, la síntesis proteica permite el crecimiento de las células tumorales. Durante la TPA, el aporte de testosterona es escaso, lo que disminuye las señales generadas por el RA y la disponibilidad de nutrientes para las células. Este hecho reduce la actividad de las mTOR. Como el vínculo entre los RA y las mTOR no se modifica, los RA evitan la declinación masiva de las mTOR, que permanecen en un umbral de supervivencia con el objetivo de mantener al mínimo la síntesis de proteína. Las concentraciones mínimas de la mTOR estimulan la expresión de los RA con el fin de compensar la disponibilidad limitada de testosterona. Los expertos afirman que se trata de un mecanismo de retroalimentación que beneficia en forma mutua a ambos participantes.

Conclusiones

Los autores concluyen que el refuerzo de la función de los RA por las mTOR potencia la lucha por la supervivencia, debido a que este proceso detiene una ruta directa hacia la autodestrucción. Además, proponen que la ruptura de este mecanismo, luego de la iniciación de la TPA, podría evitar la progresión de las células hacia la resistencia a este tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Oncología