Vías Moleculares y Celulares de Neurodegeneración en la Enfermedad de la Motoneurona

• AUTOR : Shaw PJ
• TITULO ORIGINAL : Molecular and Cellular Pathways of Neurodegeneration in Motor Neurone Disease
• CITA : Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 76(8):1046-1057, Ago 2005
• MICRO : La degeneración neuronal en la esclerosis lateral amiotrófica es un proceso multifactorial que incluye factores genéticos, estrés oxidativo, excitotoxicidad, disfunción mitocondrial y alteración del transporte axonal.

Introducción

La enfermedad de la motoneurona (EMN) o esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es el trastorno de neurona motora de inicio más frecuente en adultos. Su incidencia es de 1 a 2 por 100 000, pero parece estar en aumento. La edad promedio de inicio se encuentra entre los 50 y 60 años y afecta a los hombres más que a las mujeres (1.6/1). La característica histopatológica saliente es la lesión progresiva y la muerte celular de grupos inferiores de neuronas motoras en la médula espinal y tronco cerebral y de neuronas motoras superiores de la corteza motora. Los hallazgos citopatológicos de las motoneuronas (MN) incluyen la presencia de inclusiones de ubiquitina en los cuerpos neuronales y acumulaciones de neurofilamentos en los axones.

Los pacientes con EMN suelen presentar una combinación de signos de MN superior e inferior, con debilidad muscular progresiva, reflejos vivos patológicos, compromiso posterior de músculos de los miembros y bulbares. Las variantes clínicas pueden afectar inicialmente sólo las MN espinales inferiores (variante de atrofia muscular progresiva), sólo las MN superiores (variante de esclerosis lateral primaria) o sólo la musculatura bulbar (variante de parálisis bulbar progresiva). Ciertos grupos de MN, como los que controlan los movimientos oculares o los músculos del piso pélvico, resultan menos afectados por la enfermedad.

El promedio de supervivencia es de 3 años, aunque 10% de los pacientes pueden presentar una evolución más lenta con una supervivencia mayor a 10 años. La mortalidad suele suceder por insuficiencia respiratoria de causa neuromuscular. Los criterios diagnósticos de ELA requieren la presencia de signos de degeneración progresiva de la MN superior e inferior.

La selectividad del compromiso del sistema motor parece ser relativa. Las investigaciones han revelado compromiso de zonas extramotoras del sistema nervioso central (SNC), que incluyen vías sensoriales y espinocerebelosas y lesión de neuronas de la sustancia nigra y de las células granulares dentadas del hipocampo. En 3% de los pacientes con EMN se observa demencia y 30% presentan cambios neurofisiológicos sutiles, con afectación de la función frontal. Por ello, en la actualidad se considera a la EMN como una enfermedad multisistémica en la que las MN se encuentran afectadas en forma más temprana y de manera más prominente.

Causas de degeneración de las motoneuronas

Los mecanismos precisos de la muerte celular selectiva en la EMN se desconocen, aunque varias causas parecen combinarse, como factores genéticos, estrés oxidativo, toxicidad glutamatérgica, agregación proteica, deterioro del transporte axonal, disfunción mitocondrial, inflamación y alteración de las vías de señalización. Estos factores aislados o combinados podrían conducir a un mecanismo de muerte celular programada similar a la apoptosis.

Factores genéticos

La EMN es esporádica en 90% a 95% de los casos y familiar en 5% a 10% y, en general, autosómica dominante (AD). Existen al menos 6 genes de EMN de inicio en adultos que se heredan en forma dominante.

El 20% de las familias con EMN AD presenta mutaciones en el gen del cromosoma 21q22.1 que codifica para la enzima depuradora de radicales libres superóxido-dismutasa 1 (SOD 1). La mayoría de las mutaciones de SOD1 son de aminoácidos, con un número reducido de deleciones e inserciones. La SOD abunda en el SNC y la SOD mutante ejercería efectos deletéreos mediante un incremento de la función. Fueron identificadas mutaciones de alsina en la forma autosómica recesiva de ELA juvenil ligada al cromosoma 2q33 (subtipo genético 2 de ELA o ELA2). La alsina contiene 3 dominios de factor de intercambio de nucleótidos de guanina, que activan GTPasas pequeñas mediante la estimulación de la liberación de guanosina difosfato en intercambio por guanosina trifosfato. Las pequeñas GTPasas controlan importantes procesos como el transporte nuclear, la transcripción y la migración celular. La alsina se localiza en la cara citoplasmática de la membrana de los endosomas y parece regular el tráfico de moléculas de señalización, importante para el funcionamiento de las MN.

El subtipo ELA4 ligado al cromosoma 9q34 fue identificado originariamente en ELA AD de inicio juvenil. El gen SETX codifica para senataxina, una proteína cuya función se desconoce pero que tiene un dominio ADN/ARN helicasa.

El subtipo ELA8 es un trastorno AD con mutación del gen de la proteína de membrana asociada a vesículas o sinaptobrevina que interviene en el transporte de membrana. La mutación P595 altera la distribución subcelular e induce la formación de agregados proteicos intracelulares.

En la enfermedad de la MN inferior, la mutación del gen que codifica para la subunidad p150 de dinactina parece afectar el plegado del dominio de unión de dinactina a los microtúbulos. La dinactina es necesaria para el transporte axonal retrógrado de vesículas y organelas por el sistema microtubular mediado por dineína. La degeneración de la MN puede aparecer en pacientes con demencia frontotemporal y enfermedad de Parkinson, en relación con la mutación de la proteína tau asociada a microtúbulos, que provoca agregados insolubles asociados con neurodegeneración, aunque otros genes pueden estar afectados. También se han informado variantes genéticas en individuos con EMN aparentemente esporádica, como mutaciones del gen de la subunidad pesada de neurofilamentos, del factor de crecimiento vascular endotelial y del factor neurotrófico ciliar, entre otros. Aún resta identificar los genes afectados en otros subtipos de ELA.

Estrés oxidativo

Los estudios patológicos post mortem muestran cambios bioquímicos que representan los efectos del daño por radicales libres, más pronunciados en los casos de ELA/EMN que en controles. El interés en el papel del estrés oxidativo en ELA deriva de la presencia de mutaciones de SOD1 en 20% de los casos familiares y de su similitud clínica y patológica con los casos esporádicos.

Excitotoxicidad

Es la toxicidad neuronal inducida por estimulación excesiva de los receptores de glutamato por mecanismos que incluyen la alteración de la homeostasis del calcio intracelular y la producción excesiva de radicales libres. En particular, las MN son susceptibles a la toxicidad por activación de los receptores de membrana AMPA. La presencia de SOD1 mutante incrementa la sensibilidad de las MN a la toxicidad por glutamato, altera la expresión de AMPA y reduce la expresión del transportador de recaptación de glutamato EAAT2.

Disfunción mitocondrial

La mitocondria desempeña funciones importantes como la generación de ATP, la homeostasis del calcio intracelular, la generación de radicales libres y el inicio de la apoptosis. La disfunción mitocondrial en ELA contribuye a la lesión de la MN y se relaciona con la expresión de SOD1 mutante. Los datos que sugieren esta disfunción incluyen alteración de la morfología mitocondrial, mutaciones del ADN mitocondrial y alteración de la actividad de los complejos II y IV de la cadena respiratoria.

Citoesqueleto y transporte axonal

La acumulación y el ensamblaje anormal de los neurofilamentos son características patológicas distintivas de ELA. Las inclusiones de ubiquitina podrían mostrar inmunorreactividad para epitopes de neurofilamentos. Las funciones de los neurofilamentos incluyen el mantenimiento de la forma celular y del calibre axonal y el transporte axonal. En gran medida, las MN -cuyos axones pueden medir hasta un metro- dependen de un eficiente sistema de transporte intracelular anterógrado (kinesina) y retrógrado (complejo dineína-dinactina).

Agregación proteica

En las enfermedades neurodegenerativas, la alteración del plegamiento de proteínas mutantes provoca la formación de agregados intracelulares, cuyo papel en la patogenia es motivo de debate.

Inflamación

Recientemente ha aumentado el interés en la posibilidad de que los astrocitos o la microglía contribuyan a la patogenia de la ELA. La activación de la microglía se asocia con su transformación en células fagocíticas capaces de liberar moléculas citotóxicas como especies reactivas del oxígeno, óxido nítrico, proteasas y citoquinas. La proliferación de células de la microglía activadas es una característica histológica prominente en el asta ventral espinal en la ELA y parece mediar la toxicidad a neuronas al liberar factores que aumentan la excitotoxicidad.

Apoptosis

Los datos que sugieren que las MN mueren por apoptosis en la ELA incluyen la observación de una morfología neuronal de degeneración motora compatible con apoptosis y el incremento de la expresión de moléculas asociadas con ésta.

Características específicas de las MN que predisponen a la neurodegeneración

La vulnerabilidad de las MN al proceso neurodegenerativo podría depender del tamaño celular y de la longitud axonal -que tienen consecuencias en el transporte intracelular y en el metabolismo energético-, de la elevada tasa metabólica y de la expresión en aumento de SOD1 y de transportadores de glutamato, entre otros factores.

Conclusiones

La degeneración neuronal en ELA/EMN es un proceso complejo y multifactorial, que involucra factores genéticos y ambientales y donde se involucran múltiples procesos patogénicos como el estrés oxidativo, la agregación proteica, la disfunción mitocondrial, la excitotoxicidad, la alteración del transporte axonal, la contribución de células no neuronales vecinas y la apoptosis.

Hasta la fecha sólo el agente antiglutamatérgico riluzol parece prolongar la supervivencia de pacientes con ELA, aunque su efecto es reducido. El tratamiento futuro, concluye la autora, podría incluir un cóctel de compuestos neuroprotectores que interfieran con varias vías moleculares que conducen a lesión neuronal. 

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica