Vildagliptina en la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Keating G
• TTIULO ORIGINAL : Vildagliptin: A Review of Its Use in Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA : Drugs 74(5): 587-610, Abr 2014
• MICRO : La vildagliptina es eficaz y bien tolerada como parte del tratamiento de la diabetes tipo 2. Su uso mejora el control glucémico cuando es administrada como monoterapia o en terapia combinada con otros agentes.

Introducción

El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa son incretinas que se liberan desde el intestino en respuesta a la ingesta de comida. Estimulan la secreción de insulina en una forma que depende de la glucosa. El GLP-1 también inhibe la secreción de glucagón y retrasa el vaciado gástrico. Las incretinas son inactivadas rápidamente luego de su liberación por la dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4).

La secreción de las incretinas se encuentra alterada en la diabetes mellitus tipo 2. Existen dos grupos de fármacos basados en incretinas para el tratamiento de dicha condición. El primer grupo lo constituyen los agentes inhibidores de la DPP-4 y el otro está compuesto por los agonistas del receptor de GLP-1.

La vildagliptina es un inhibidor de la DPP-4. Su uso está aprobado tanto como monoterapia o en combinación con otros agentes. El presente estudio revisó su eficacia clínica, tolerabilidad y propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia

La vildagliptina es un inhibidor potente de la DPP-4 que se une mediante un enlace covalente al sitio catalítico de la enzima. Su unión es reversible y selectiva, con una afinidad mayor por la DPP-4 que por el isotipo 8 o el 9 de dicha molécula.

Se estima que la vildagliptina en una concentración de 4.5 nmol/l inhibe la DPP-4 en un 50%. La duración de dicha inhibición depende de la dosis. En un estudio se evaluó a un grupo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron vildagliptina en dosis de 50 mg dos veces por día durante cinco días. A las 24 h luego de la primera dosis, se observó una inhibición máxima de la DPP-4 que persistió aún 24 h después. Además, 24 h luego de la dosis final se observó un 90.6% de inhibición de la enzima.

El aumento del GLP-1 producido por la vildagliptina aumenta la sensibilidad de las células beta de los islotes pancreáticos a la glucosa y mejora la secreción de insulina que depende de dicha molécula. Se ha demostrado una mejoría en los marcadores, tanto en ayunas como prandiales, de la función de las células beta en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 asociado al uso de vildagliptina. En un estudio, la mejora en la función de las células beta no se mantuvo luego de suspender el uso del fármaco, lo que sugiere que dicho agente no produce un efecto que modifica el curso de la enfermedad.

El aumento del GLP-1 generado por la vildagliptina también incrementa la sensibilidad a la glucosa de las células alfa del páncreas. Esto conduce a la supresión de la secreción posprandial del glucagón. Sin embargo, la respuesta de las células alfa a la hipoglucemia no se suprimió. Tampoco se observó que la hipoglucemia inducida por la glibenclamida en voluntarios sanos se exacerbara por la coadministración de vildagliptina.

La vildagliptina reduce los niveles posprandiales de glucemia como también los de la glucemia basal. Se postula que la reducción de la hiperglucemia basal observada con el fármaco refleja la elevación nocturna prolongada de los niveles de GLP-1, lo que resulta en una supresión prolongada del glucagón y la síntesis hepática nocturna de glucosa.

En tres estudios se observó en pacientes con diabetes tipo 2 que la vildagliptina en dosis de 50 mg dos veces por día se asoció con una fluctuación de la glucemia menor que la glimepirida en dosis de 2 mg una vez por día o que la sitagliptina tanto en dosis de 50 mg como de 100 mg/día.

Un metanálisis reveló una reducción significativa del colesterol con vildagliptina. Asimismo, se observó que dosis de 50 mg de vildagliptina dos veces/día redujeron los niveles de triglicéridos, quilomicrones asociados a triglicéridos, quilomicrones asociados a colesterol y la apoB48. Además, se encontró un aumento del tamaño de las partículas de colesterol de baja densidad. La vildagliptina también redujo la tasa de lipólisis en ayunas.

Igualmente, la vildagliptina mejoró la vasodilatación dependiente del endotelio, redujo el espesor de la capa íntima-media de las carótidas como también mejoró el flujo sanguíneo microvascular retiniano y la deformabilidad eritrocitaria.

A su vez, el uso de vildagliptina tuvo efectos positivos en la cascada de la coagulación, los marcadores de estrés oxidativo y no prolongó el intervalo QT. A diferencia de la repaglinida, la vildagliptina no alteró el efecto protector del preacondicionamiento isquémico en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria sintomática.

Farmacocinética e interacciones farmacológicas potenciales

La biodisponibilidad de la vildagliptina es del 85%. Cuando la vildagliptina se administró con las comidas, el tiempo en alcanzar la concentración máxima fue mayor. A su vez, la concentración máxima disminuyó en un 20%. La administración en conjunto con metformina en dosis de 850 mg o 1 000 mg no alteró su biodisponibilidad. El 9.3% de la vildagliptina se une a proteínas.

La principal vía de eliminación de la vildagliptina es la hidrólisis que se realiza en múltiples órganos y tejidos. Su principal metabolito está conformado por la hidrólisis del grupo ciano. La DPP-4 contribuye a la hidrólisis de la vildagliptina. Otros metabolitos se forman por hidrólisis mediante la fijación de amidas, glucuronidación u oxidación. La vildagliptina no se metaboliza por el sistema enzimático citocromo p450 y no inhibe ni induce las enzimas CYP. Su eliminación es principalmente por la vía urinaria.

La exposición a la vildagliptina no se alteró en forma significativa en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. Ni la vildagliptina ni su administración conjunta con metformina deberían utilizarse en pacientes con alteración de la función hepática con aumento de las transaminasas en más de tres veces el límite superior de lo normal.

Se recomienda una reducción de la dosis a 50 mg/día en los pacientes con alteración de la función renal moderada o grave o insuficiencia renal crónica terminal. La combinación de vildagliptina y metformina no debería utilizarse en sujetos con un filtrado glomerular menor de 60 ml/min, dado que la metformina se encuentra contraindicada en esta población de pacientes.

La edad, el género o el índice de masa corporal no afectaron la farmacocinética de la vildagliptina a nivel clínico en forma significativa.

La farmacocinética de la vildagliptina no se afectaría por la coadministración de inhibidores del CYP o sus inductores. La vildagliptina no afectaría la farmacocinética de los substratos del CYP.

La coadministración de vildagliptina con metformina no alteró la farmacocinética de ninguno de dichos fármacos a nivel clínico de manera significativa. Tampoco se afectó la farmacocinética de la vildagliptina con la coadministración de glibenclamida o pioglitazona. La vildagliptina tampoco comprometió la farmacocinética de la warfarina, la amlodipina, el valsartán, el ramipril, la digoxina o la simvastatina.

Eficacia terapéutica

La dosis habitual de vildagliptina es de 50 mg dos veces por día. Se recomienda una dosis de 50 mg una vez al día cuando se administra vildagliptina en combinación con una sulfonilurea o en pacientes con alteración de la función renal moderada o grave.

La vildagliptina como monoterapia redujo en forma significativa los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y la glucemia en ayunas en comparación con placebo.

La reducción de los niveles de HbA1c y de la glucemia plasmática en ayunas fue significativamente mayor con metformina que con vildagliptina a un año de tratamiento. También lo fue el porcentaje de pacientes con un nivel de HbA1c menor de 7%. Lo mismo se observó con gliclazida y acarbosa.

En cuanto al uso de vildagliptina combinada con metformina, se comprobó que dicha combinación redujo más los niveles de HbA1c que el uso de los fármacos por separado. Asimismo, fue mayor el porcentaje de pacientes que alcanzó un nivel de HbA1c menor de 7%, como también menor de 6% con la terapia combinada. Se produjo la misma observación con la glucemia plasmática en ayunas.

La combinación de vildagliptina con metformina no fue inferior al uso de gliclazida con metformina en cuanto a la reducción de los niveles de HbA1c ni a la glucemia plasmática en ayunas. Tampoco lo fue en comparación con el uso de pioglitazona con metformina. La vildagliptina demostró que posee un comienzo de acción más rápido que la pioglitazona.

Asimismo, el agregado de vildagliptina al tratamiento con metformina y glimepirida redujo en forma significativa los niveles de HbA1c. También, fue mayor el porcentaje de pacientes que alcanzó un nivel de HbA1c menor de 7% o de 6.5% con la combinación de los tres fármacos.

El uso de vildagliptina 50 mg dos veces/día al tratamiento con insulina mejoró el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.

Uso en poblaciones especiales y tolerabilidad

La vildagliptina en una dosis de 50 mg/día redujo los niveles de HbA1c en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. También, disminuyó los niveles de HbA1c en pacientes de edad avanzada.

La vildagliptina administrada por vía oral fue bien tolerada en el grupo de pacientes con diabetes tipo 2. La mayoría de los efectos adversos informados fueron leves o moderados y no se consideraron asociados con el tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes fueron rinofaringitis, cefaleas, mareos, lumbalgia, diarrea e infecciones de las vías aéreas superiores.

Se considera que la vildagliptina es neutral en cuanto al peso. Se ha informado sobre casos de disfunción hepática en pacientes que recibieron vildagliptina. No se observó un aumento de pancreatitis, infecciones o efectos adversos dérmicos en un estudio.

No se encontraron diferencias en el riesgo cardiovascular o de eventos cerebrovasculares en pacientes que recibieron vildagliptina en dosis de 50 mg dos veces/día.

La incidencia de angioedema fue significativamente mayor en pacientes que recibieron vildagliptina y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina que en los sujetos que recibieron dicho inhibidor junto con un fármaco de comparación.

Utilización de la vildagliptina en el tratamiento de la diabetes mellitas tipo 2

Actualmente, se recomienda que los inhibidores de la DPP-4 se adicionen a la terapéutica en los pacientes que no alcancen el nivel de HbA1c esperado con metformina como monoterapia. También se puede utilizar como componente de un triple esquema en sujetos que no alcanzan dicho objetivo al estar en tratamiento con metformina más una sulfonilurea, una tiazolidinediona o insulina. Los inhibidores de la DPP-4 también son la primera elección en los pacientes en los cuales la metformina no puede ser utilizada. Se debe considerar el uso de terapia combinada en los sujetos con un nivel de HbA1c mayor de 9%.

Los inhibidores de la DPP-4 producen reducciones similares o menores de los niveles de HbA1c que otros hipoglucemiantes. Tienen la ventaja de no inducir ganancia de peso y presentar un riesgo bajo de episodios de hipoglucemia, lo cual refleja su mecanismo de acción dependiente de la glucosa.

La dosis de 50 mg una vez al día podría no bloquear la actividad de la DPP-4 por 24 h, lo que significa que podría no ser suficiente para inhibir la producción hepática de glucosa durante la noche. Dicha inhibición se alcanza cuando la vildagliptina se administra en una dosis de 50 mg dos veces al día, que es la dosis aprobada para ser utilizada en monoterapia en varios países.

El uso de metformina con vildagliptina está contraindicado en pacientes con un filtrado glomerular menor de 60 ml/min, dado que la metformina está contraindicada en estos casos. Se ha sugerido que este umbral es muy restrictivo y que el beneficio de utilizar metformina en individuos con una alteración de la función renal de leve a moderada podría sobrepasar cualquier daño.

Un metanálisis sobre inhibidores de la DPP-4 no indicó la existencia de un aumento de riesgo de pancreatitis o cáncer pancreático. La diabetes tipo 2 en sí misma parece estar asociada con un aumento del riesgo de dichas enfermedades.

En un estudio se observó que si bien el uso de saxagliptina no se asoció con un mayor riesgo de eventos isquémicos, la hospitalización por insuficiencia cardíaca aumentó en forma significativa.

Se consideró que la inhibición de la DPP-4 podría afectar la función inmunitaria dado que la DPP-4 (también conocida como CD26) es un marcador de la activación de los linfocitos T. Sin embargo, la vildagliptina pareciera no alterar la función de los linfocitos T y su uso no se asocia con un aumento en el riesgo de infecciones.

Existen pocos estudios que comparen la vildagliptina con otros inhibidores de la DPP-4. Se observan diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre los distintos inhibidores de la enzima. Por ejemplo, mientras que la vildagliptina se une en forma covalente a la enzima, los otros inhibidores se unen a la DPP-4 mediante enlaces no covalentes. Esto permite que puedan ser administrados una vez al día.

Conclusión

La vildagliptina es eficaz y bien tolerada como parte del tratamiento de la diabetes tipo 2. Su uso mejora el control glucémico cuando es administrada como monoterapia o en terapia combinada con metformina, sulfonilureas o tiazolidinedionas. Asimismo, es eficaz al ser utilizada en un triple esquema en combinación con metformina, sulfonilureas y en combinación con insulina, ya sea con metformina y sin ella. Se han observado mejoras en el control glucémico en pacientes de edad avanzada con vildagliptina y en sujetos con insuficiencia renal moderada o grave. Sumado a esto, la vildagliptina es neutral con respecto al peso y se asocia con un riesgo bajo de episodios de hipoglucemia. En consecuencia, la vildagliptina es una opción útil para los individuos con diabetes tipo 2, ya sea como monoterapia o para ser utilizada en conjunto con otros fármacos.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología