Vildagliptina Inhibe la Actividad de la Dipeptidil Peptidasa-4 de Manera Eficaz en Pacientes con Diabetes Tipo 2 luego de una Carga de Glucosa

• AUTOR : He YL, Wang Y, Foley JE y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacodynamics of Vildagliptin in Patients with Type 2 Diabetes during OGTT
• CITA : Journal of Clinical Pharmacology 47(5):633-641, May 2007
• MICRO : Vildagliptina es un inhibidor potente y eficaz de la dipeptidil peptidasa-4 que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 mediante mejorías en la función de los islotes pancreáticos mediadas por las incretinas.

Introducción

Vildagliptina es un fármaco para administración oral elaborado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) que incrementa los niveles del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y del polipéptido insulinotrófico dependiente de la glucosa (PIG) al inhibir la enzima responsable de su degradación, la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

La vildagliptina reduce los niveles posprandiales de glucemia y mejora la función de las células beta en pacientes con DBT2. Sin embargo, no se ha encontrado un efecto de este fármaco sobre los niveles plasmáticos de insulina de estos pacientes. Además, en modelos de animales con DBT2, vildagliptina aumentó los niveles plasmáticos poscarga de insulina y disminuyó el transporte de glucosa luego de una prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa (POTG).

El objetivo del presente estudio fue evaluar la influencia de distintas dosis de vildagliptina sobre los niveles de insulinemia alcanzados luego de una POTG con 75 g. También, se examinaron los efectos de las distintas dosis sobre los niveles plasmáticos y la farmacodinámica del agente, DPP-4, GLP-1, PIG, glucosa y glucagón.

Métodos

El presente fue un estudio abierto, aleatorizado, controlado con placebo, de 7 períodos de cruzamiento, realizado para evaluar la relación dosis-respuesta de la farmacocinética y la farmacodinámica de vildagliptina. El estudio consistió en un período de selección de 29 días (que incluyó 21 días de reposo farmacológico), un período de 36 horas para determinar la línea de base (antes de la primera dosis), un período domiciliario de 21 días para la realización de los 7 períodos de tratamiento (con intervalos de 72 horas entre las distintas dosis) y un período de evaluación final, 24 horas después de la última dosis del fármaco.

Se reclutaron hombres y mujeres no fértiles, con DBT2, de 30 a 70 años. Debían cumplir con los siguientes criterios de inclusión: niveles promedio de glucemia en ayunas de 7.0 a 10 mmol/l en las últimas 2 semanas del período de reposo farmacológico; niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 7.5% y 10.0% durante el período de evaluación; niveles de péptido C > 0.3 nmol/l e índice de masa corporal (IMC) < 40 kg/m2. Con excepción de las alteraciones asociadas con la DBT2, los participantes debían gozar de buena salud.

Fueron excluidos los individuos tratados con tiazolidindionas durante los 4 meses anteriores al estudio, inhibidores de los canales de Na+ durante los 3 meses previos, diuréticos tiazídicos, beta bloqueantes o cualquier otro fármaco que pudiese afectar los resultados o su interpretación.

Luego de la selección se asignó a los participantes a una de 7 secuencias de tratamiento. Durante el período domiciliario, los pacientes mantuvieron una dieta estándar para mantener el peso, no tomaron alcohol o cafeína y no realizaron ejercicios que requirieran esfuerzo. En cada día de estudio, los pacientes recibieron el fármaco (10, 25, 50, 100, 200 o 400 mg de vildagliptina o placebo) en condiciones de ayuno > 10 horas. Luego de 30 minutos, consumieron una carga de 75 g de glucosa por vía oral y se extrajeron muestras de sangre a distintos tiempos mediante venopunción.

Se evaluaron los niveles plasmáticos de HbA1c, glucemia, insulinemia, glucagón, DPP-4, GLP-1, PIG y vildagliptina. Se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: tmáx, Cmáx, ABC0-8 horas y t1/2. Se calculó el porcentaje de inhibición de la DPP-4 a partir de la medición de su actividad y se estimó el tiempo promedio de residencia de la inhibición de la DPP-4 para modelar la relación entre la concentración de vildagliptina y la inhibición de la DPP-4 mediante un modelo de Emáx simple (Emáx es la inhibición máxima de la actividad de la DPP-4).

Las comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos se realizaron mediante análisis de varianza. Para cada parámetro se analizaron los datos transformados por el logaritmo mediante modelos lineares de efectos mixtos, que incluyeron el tratamiento, el período y la secuencia como factores fijos y los pacientes en cada secuencia como factor aleatorio. Cada tratamiento con vildagliptina fue comparado con placebo.

Todos los efectos adversos fueron registrados y evaluados según su gravedad y la posible relación con el fármaco estudiado. Los datos se encuentran expresados en promedio ± error estándar, salvo que se indique otra forma.

Resultados

Los participantes (n = 16) fueron en su mayoría mujeres (n = 10), caucásicos (n = 9), mayores de 50 años (57.6 ± 6.0 años), con sobrepeso (IMC = 30.0 ± 4.0 kg/m2). El nivel promedio de glucemia en ayunas fue 8.3 ± 0.1 mmol/l y el de HbA1c, 8.0 ± 0.8%. Quince pacientes se encontraban en tratamiento con sulfonilureas. Catorce completaron el estudio.

La vildagliptina fue absorbida rápidamente (tmáx en los puntos 0.5 o 1.5 hora). La vida media de eliminación (t1/2) resultó similar entre las distintas dosis (1.6 a 2.3 horas) y la Cmáx y el ABC0-8 horas aumentaron de manera proporcional a la dosis.

La actividad de la DPP-4 no se vio afectada por el placebo, pero fue inhibida rápida y notablemente luego de cada dosis de vildagliptina. Al momento de la ingestión de glucosa (0.5 hora luego de la dosis) se observó una inhibición > 84%, que se mantuvo > 90% durante toda la POTG. Con la dosis menor (10 mg de vildagliptina) se verificaron niveles plasmáticos del fármaco de 2.2 ± 0.3 ng/ml a las 8.5 horas luego de la dosis. En este punto, la inhibición de la actividad de la DPP-4 fue > 50% (56.2 ± 5.0%).

La concentración de vildagliptina necesaria para alcanzar una inhibición de 50% de la actividad de la DPP-4 fue estimada en 1.35 ± 0.14 ng/ml, lo que sugiere que vildagliptina es un potente inhibidor de la DPP-4.

Si bien la inhibición fue máxima esencialmente con todas las dosis evaluadas, la duración de la inhibición dependió de la dosis. El tiempo promedio de la inhibición de la DPP-4 fue 5.4 ± 2.3, 6.0 ± 1.6, 8.3 ± 1.6, 9.6 ± 1.7, 10.7 ± 0.7 y 10.8 ± 1.7 horas para las dosis de 10, 25, 50, 100, 200 y 400 mg del fármaco, respectivamente. Pareciera que este parámetro alcanzó un máximo con la dosis de 200 mg.

La carga de glucosa aumentó los niveles plasmáticos de GLP-1 y PIG luego de la administración de placebo. Cada dosis de vildagliptina incrementó las ABC poscarga de GLP-1 (entre 24% y 41%) y PIG (entre 30% y 50%). No se encontraron diferencias en las ABC0-5 horas de los niveles de GLP-1 y las ABC0-4 horas de los niveles de PIG entre las distintas dosis de vildagliptina.

Las distintas dosis aumentaron la respuesta de la insulina a la glucosa ingerida (35% aproximadamente) y disminuyeron los niveles de glucemia y glucagón poscarga (11% en ambos, aproximadamente). Estos efectos fueron similares con todas las dosis y significativos respecto del placebo (excepto la de 25 mg, que no mostró diferencias significativas en el ABC0-5 horas de los niveles de glucemia por su alta variabilidad).

Ocho pacientes informaron 16 efectos adversos en total. Sólo 2 episodios de cefaleas leves y 1 de náuseas leves pudieron haberse relacionado con el agente. Un episodio de dolor precordial moderado resultó en el abandono del estudio luego del período 7 (dosis de 400 mg) igual que un episodio de dolor abdominal moderado luego del período 6 (dosis de 400 mg), pero no fueron atribuidos al fármaco.

Discusión

Esta investigación registró por primera vez información sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de vildagliptina en pacientes con DBT2. El hallazgo de mayor importancia fue que vildagliptina aumenta los niveles plasmáticos de insulina luego de la ingesta de glucosa. Los estudios previos comprobaron que esto no sucede en personas sanas y que los tratamientos de 4 a 52 semanas con vildagliptina no aumentan los niveles plasmáticos de insulina de pacientes con DBT2 luego de una comida estándar. Sin embargo, estas investigaciones sí confirmaron que vildagliptina mejora la función de las células beta, que responden al nivel de glucemia.

La carga total de glucosa de una comida estándar es variable según su composición y el transporte de glucosa luego de una POTG de 75 g es cerca de 4 veces mayor al de una comida con 75 g de carbohidratos. Además, en participantes sanos, la carga de 75 g de glucosa produce un transporte de glucosa moderado (de cerca de 4.0 mmol/l), pero el estímulo para la liberación de incretinas es importante. Debido a que la secreción y acción de estas hormonas se encuentra intacta en personas sanas, un aumento mayor de sus niveles mediante la inhibición de la DPP-2 puede no llevar a aumentos mayores en los niveles plasmáticos de insulina. En el presente estudio, la ingesta de 75 g de glucosa causó un transporte de glucosa mucho mayor (de cerca de 11.0 mmo/l), que es un estímulo mayor para la secreción de insulina. Sin embargo, esta secreción resulta inadecuada debido en parte a la liberación y la acción insuficientes de GLP-1 y PIG, respectivamente. Por ello, al incrementar los niveles plasmáticos de estas incretinas (mediante la inhibición de la DPP-4), los niveles poscarga de insulina en pacientes con DBT2 resultan ser mayores durante la POTG.

Los transportes de glucosa luego de una comida son de 2.2 a 4.4 mmol/l en pacientes con DBT2. Pareciera que el incremento en los niveles plasmáticos de insulina, debidos a vildagliptina, es absoluto luego de una estimulación fuerte para la secreción de insulina, pero relativo con transportes glucémicos más moderados.

Los incrementos en la Cmáx y el ABC0-8 horas de vildagliptina fueron proporcionales a las dosis por vía oral. La vida media de eliminación fue de 2 horas, aproximadamente. Incluso luego de 8.5 horas (8 horas después de la carga de glucosa), los niveles plasmáticos del fármaco promediaron los 2.2 ng/ml (7.3 nm) y la inhibición de la actividad de la DPP-4 en plasma fue mayor del 50%. Esto es consistente con los valores de IC50 de la inhibición de la DPP-4 por vildagliptina obtenidos in vitro (2.7 nm).

El efecto sostenido en el tiempo de la inhibición de la actividad plasmática de la DPP-4 (35% a las 24 horas con la dosis de 100 mg) puede explicarse por la concentración del fármaco (estimada en 0.6 ng/ml o 2.0 nm) en relación con su potencia (IC50 estimada en 1.5 ng/ml o 4.5 nm).

La potencia de vildagliptina puede explicarse por sus características de unión a la DPP-4. Presenta una unión fuerte y baja disociación de la enzima (vida media de disociación de cerca de una hora). Esto le permite a vildagliptina alcanzar el mismo nivel de inhibición de la DPP-4 que otros inhibidores competitivos, pero con concentraciones menores. Como resultado, el objetivo terapéutico (mantener un grado biológicamente relevante de la inhibición de la actividad de la DPP-4) puede alcanzarse con dosis de 50 mg o 100 mg (una o dos veces al día) de vildagliptina.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología