Vildagliptina Mejora la Respuesta tanto a la Hiperglucemia como a la Hipoglucemia en Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Ahrén B, Schweizer A, Foley J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Vildagliptin Enhances Islet Responsiveness to Both Hyper- and Hypoglycemia in Patients with Type 2 Diabetes
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 94(4):1236-1246, Abr 2009
• MICRO : Vildagliptina mejora la respuesta de las células beta tanto a los efectos supresores de la hiperglucemia como a los efectos estimulantes de la hipoglucemia, lo que contribuye con su eficacia para mejorar el control glucémico junto con su bajo potencial de producir hipoglucemia.

Introducción

Vildagliptina mejora el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) como monoterapia o en combinación con metformina, tiazolidindionas, sulfonilureas o insulina. Es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y, por este mecanismo, aumenta los niveles plasmáticos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). La correlación entre la inhibición de la respuesta de glucagón a la ingestión alimentaria y la mejoría de la tolerancia a la glucosa luego del tratamiento con vildagliptina, junto con la reducción significativa de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en pacientes con DBT2 tratados con dosis elevadas de insulina, indican que la contribución de la inhibición de glucagón es destacable.
Dado el papel que desempeña el glucagón en la prevención o la corrección de la hipoglucemia, podría considerarse que la inhibición de su secreción con la administración vildagliptina podría predisponer a la hipoglucemia en los pacientes tratados con insulina. No obstante, la hipoglucemia es menos frecuente y menos grave con el agregado de vildagliptina a la terapia de base con insulina, lo que sugiere que este fármaco puede ejercer un efecto protector contra la hipoglucemia grave.
De acuerdo con esto, los autores plantearon la hipótesis de que vildagliptina parece incrementar la respuesta del glucagón a la hipoglucemia, a la vez que podría reducir la secreción de glucagón durante la hiperglucemia en pacientes con DBT2. Para ello, realizaron un estudio en pacientes con DBT2 sin tratamiento previo con farmacoterapia e hiperglucemia leve (HbA1c < 7.5%). Luego de 28 días de tratamiento con vildagliptina en dosis de 100 mg/día o placebo se realizaron pruebas estándares de desayuno, seguidas de la técnica de clampeo escalonado de glucosa (7.5, 5 y 2.5 mmol/l de glucosa).

Pacientes y métodos

El presente estudio fue aleatorizado, controlado con placebo, cruzado y a doble ciego, realizado en un solo centro y comprendió el tratamiento durante 28 días con vildagliptina en dosis de 100 mg/día con un período de reposo farmacológico de 4 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados y asignados a completar dos períodos de tratamiento, con medicación diferente, en forma ciega durante cada período, vildagliptina o placebo.
El procedimiento de prueba se realizó luego del ayuno nocturno en el día 28 del primer período de tratamiento. La medicación entonces fue interrumpida y siguió un período de 4 semanas de reposo farmacológico, previo al período de tratamiento alternativo. El procedimiento de prueba se repitió en el día 28 del segundo período de tratamiento.
Los participantes debían ser pacientes con diagnóstico de DBT2 de al menos 6 semanas previas a la primera visita, de ambos sexos, > 18 años, con un índice de masa corporal (IMC) entre 22 y 35 kg/m2 y HbA1c no mayor de 7.5%, sin tratamiento farmacológico previo.
El procedimiento de prueba comenzó con un desayuno estándar que aportó 500 kcal (60% de carbohidratos, 30% de grasas y 10% de proteínas). Luego se realizó un clampeo hiperinsulinémico en tres pasos (7.5, 5 y 2.5 mmol/l de glucosa; 45 minutos por paso). Este procedimiento también comprendió una extracción de sangre al inicio, la administración de la medicación en estudio 15 minutos antes del desayuno y la extracción de sangre también antes del desayuno. Durante la prueba se tomaron muestras de sangre para la determinación de glucosa, glucagón, insulina y péptido-C en diferentes puntos de tiempo, así como de GLP-1.
Para el clampeo escalonado, los pacientes recibieron una infusión de insulina (600 pmol/m2/min, 0 a 4 minutos; 500 pmol/m2/min, 4 a 7 minutos; 400 pmol/m2/min, 7 a 10 minutos y 300 pmol/m2/min, a partir de entonces), con infusión de glucosa a velocidad variable para alcanzar tres niveles estables de glucemia: primero, paso hiperglucémico de 45 minutos a 7.5 mmol/l de glucosa; segundo, paso euglucémico de 45 minutos a 5 mmol/l de glucosa y tercero, paso hipoglucémico de 45 minutos a 2.5 mmol/l de glucosa. Posteriormente, se interrumpió la infusión de insulina hasta la recuperación de los niveles plasmáticos de glucosa, con infusión de glucosa de ser necesario. Durante el paso hipoglucémico se tomaron muestras para la determinación de la epinefrina, la norepinefrina, el cortisol y el polipéptido pancreático (PP). También se midieron los niveles de HbA1c y de glucemia en ayunas (GA) en el día 1 y en el día 28 de ambos períodos de tratamiento.
Los criterios principales de valoración comprendieron la modificación de los niveles plasmáticos de glucagón durante el clampeo hipoglucémico y el área bajo la curva incremental de glucagón entre 0 y 60 minutos durante la prueba de desayuno. La hipótesis previa al estudio fue que vildagliptina inhibiría la secreción de glucagón durante las pruebas de comida y aumentaría la respuesta de glucagón en presencia de hipoglucemia.

Resultados

Treinta pacientes fueron aleatorizados (15 para cada secuencia de tratamiento) y 25 sujetos fueron incluidos en los análisis, dado que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio y tuvieron al menos una determinación válida de la variable principal al final de cada período de tratamiento.
Todos los pacientes fueron de raza blanca, predominó el sexo masculino, tuvieron valores promedio de edad de 66 años, IMC de 28 kg/m2, duración de la enfermedad de 6 años y HbA1c inicial de 6.3%.
Con respecto a la prueba estándar de comida realizada previa al clampeo escalonado de glucosa, vildagliptina se asoció con menores niveles de GA y glucemia posprandial (GPP) y de glucagón en ayunas y posprandial, con aumento considerable de los niveles plasmáticos de GLP-1 en ayunas y posprandial, pero sin efecto sobre la tasa de secreción de insulina (TSI). Vildagliptina también aumentó en forma significativa la respuesta de GLP-1 a la comida, a la vez que redujo significativamente la respuesta de glucagón a los alimentos. Además, los niveles de GPP disminuyeron significativamente durante el tratamiento con el fármaco en estudio.
Si bien los niveles plasmáticos de glucosa resultaron significativamente inferiores con vildagliptina durante el paso hiperglucémico, se recuperaron en menos de una hora en los pasos euglucémico e hipoglucémico. Durante el paso hiperglucémico, vildagliptina suprimió los niveles plasmáticos de glucagón y persistió así durante el paso euglucémico. No obstante, durante el paso hipoglucémico, vildagliptina aumentó los niveles de glucagón. El incremento de glucagón durante la hipoglucemia con vildagliptina resultó significativamente mayor que el incremento durante la hipoglucemia con placebo.
La TSI fue significativamente superior durante el tratamiento con vildagliptina entre los 165 y 255 minutos del clampeo escalonado. No obstante, durante el paso de hipoglucemia con vildagliptina, la TSI disminuyó -69.6 ± 6.6 pmol/m2/min frente a -62.3 ± 6.69 pmol/m2/min con placebo (p = 0.011). Además, la sensibilidad a la insulina, cuantificada mediante la tasa de infusión de glucosa/nivel medio de insulina, fue significativamente mayor durante el paso euglucémico con vildagliptina que con placebo. La sensibilidad a la insulina no se modificó durante el paso de hipoglucemia.
El incremento del glucagón plasmático durante la hipoglucemia fue significativamente mayor y la inhibición de la secreción de insulina fue significativamente más pronunciada durante la administración de vildagliptina que de placebo. Las diferencias entre los tratamientos en los cambios de la secreción de glucagón e insulina durante la hipoglucemia representaron un incremento del 38% de la respuesta de las células alfa (aumento de glucagón) y un aumento del 12% de la respuesta de las células beta (supresión de TSI) con vildagliptina en relación con placebo. Si bien la respuesta simpático adrenal (epinefrina, norepinefrina, cortisol) a la hipoglucemia no difirió entre los períodos de tratamiento, se observó una fuerte tendencia hacia el aumento de la secreción de PP durante la hipoglucemia con vildagliptina frente a placebo.
El tratamiento durante 4 semanas con vildagliptina mejoró el control glucémico, a pesar de los bajos niveles iniciales de HbA1c, con reducción de la GA (-0.5 ± 0.1 mmol/l) y de la HbA1c (-0.2 ± 0.1%).
El perfil de efectos adversos fue similar entre vildagliptina y placebo. No se observaron eventos de hipoglucemia con ninguno de los tratamientos.

Discusión

En pacientes con intolerancia a la glucosa o DBT2 se observan alteraciones en la secreción de glucagón y esto refleja el deterioro de la sensibilidad de las células alfa (alteración de la capacidad de la glucosa de inhibir la secreción de glucagón).
Los autores realizaron el presente estudio para evaluar la influencia del tratamiento con vildagliptina en dosis de 100 mg/día, durante 28 días, sobre la respuesta de glucagón tanto a la hiperglucemia como a la hipoglucemia en pacientes con DBT2 con hiperglucemia leve. Como esperaban, la administración de vildagliptina inhibió la secreción inadecuada de glucagón durante las comidas. Más aún, los niveles plasmáticos de glucagón persistieron inhibidos no sólo durante el paso hiperglucémico sino también durante el euglucémico. Por tanto, la mayor respuesta a la hipoglucemia durante el tratamiento con vildagliptina reflejó sólo los niveles iniciales significativamente inferiores. No obstante, el hallazgo de un incremento desde un nivel inferior de manera significativa de glucagón hasta un nivel ligeramente superior durante el paso hipoglucémico con vildagliptina frente a placebo señala que la respuesta de las células alfa a la hipoglucemia no se vio afectada. De hecho, el hallazgo de que el aumento de los niveles plasmáticos de glucagón durante la hipoglucemia con vildagliptina fue 38% superior que con placebo podría interpretarse como aumento de la respuesta.
Los niveles circulantes de PP son considerados un índice de la actividad parasimpática. En este estudio, la respuesta promedio de PP a la hipoglucemia aumentó más del 80% con vildagliptina. La elevada tendencia al incremento de PP en respuesta a la hipoglucemia con vildagliptina sugiere que el aumento de la actividad vagal puede mediar o contribuir con la mayor respuesta del glucagón. Esto concuerda con gran cantidad de publicaciones que sugieren que muchas de las acciones frecuentemente atribuidas al GLP-1 circulante pueden, de hecho, estar mediadas por mecanismos neuronales.
Vildagliptina en dosis de 100 mg/día resultó eficaz para reducir la GA y la HbA1c, aumentó los niveles de GLP-1, redujo los niveles plasmáticos prandiales de glucosa y glucagón e incrementó la secreción de insulina en relación con la glucemia.
Los autores concluyen que el presente estudio demostró que, en pacientes con DBT2, vildagliptina mejoró la capacidad de las células alfa y beta para detectar y responder adecuadamente a la hipoglucemia. La fuerte tendencia al incremento de los niveles de PP en respuesta a la hipoglucemia sugiere que pueden estar involucrados mecanismos vagales. La mejoría de la respuesta de los islotes a la glucosa explica la baja tendencia de los inhibidores de la DPP-4 a producir hipoglucemia.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología