Virus que Cooperan para Producir Cáncer en los Seres Humanos

• TITULO : Virus que Cooperan para Producir Cáncer en los Seres Humanos 
• AUTOR :  Shi Y, Peng S, Cao Y y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Co-Infection of Epstein-Barr Virus and Human Papillomavirus in Human Tumorigenesis
• CITA :  Chinese Journal of Cancer 35(1):1-9, Ene 2016
• MICRO : Se hace una revisión del papel de los virus de Epstein-Barr y del papiloma humano en la oncogénesis de varios tumores, como el cáncer nasofaríngeo, de cuello uterino, de mama, de próstata, de pulmón, de esófago y de estómago. Se demuestra la presencia in vitro e in vivo de ciertos genes oncogénicos y se evalúa el papel de la coinfección de estos dos virus cuyas secuencias aparecen conjuntamente en proporciones variables en diversos tipos de tumores y en diferentes localizaciones geográficas. El valor de estos resultados para el tratamiento y la prevención del cáncer son discutidos.

Introducción 

Los virus oncogénicos de tipo ADN o ARN se asocian con la transformación maligna, aunque requieren de la participación de algún otro carcinógeno. El cáncer se manifiesta en un subgrupo de los individuos infectados en forma crónica durante muchos años.

Las infecciones virales se asocian globalmente con el 12% de los cánceres, la mayor proporción de los cuales se produce en los países en vías de desarrollo (> 85%). El virus del papiloma humano (HPV) y el de Epstein-Barr (VEB) son virus de ADN que están presentes en el 38% de todos los cánceres de posible origen viral.

El VEB es un herpesvirus gamma-1 que se encuentra en alrededor del 90% de la población adulta en todo el mundo; puede transformar linfocitos B in vitro, lo que se relaciona con su participación en varias linfopatías malignas, como los linfomas de células B y T o natural killer, y en carcinomas epiteliales, como el carcinoma nasofaríngeo (CNF). El HPV es el que más se vincula con cánceres humanos, en particular el de cérvix uterino y el linfoma de Hodgkin.

Es cada vez más frecuente la identificación de secuencias de HPV y VEB en los mismos especímenes. El hecho de que muchos cánceres asociados con oncovirus surgen en pacientes inmunosuprimidos por el VIH, continúa planteando interrogantes acerca del mecanismo de cooperación entre los virus y su vinculación con la transformación maligna. Vale mencionar que aún no se conocen los mecanismos específicos de la cooperación entre los virus en la transformación maligna. La participación del HPV en el cáncer de cuello uterino, es bien reconocida; no obstante, también se ha vinculado el VEB con ese cáncer y con el de próstata, mientras que al HPV se le ha relacionado con el CNF. Las interacciones entre HPV y VEB pueden ser relevantes para la transformación maligna; éstas pueden ocurrir entre los virus como un todo o entre sus oncoproteínas, tales como la proteína de membrana latente del VEB (LMP1, por su sigla en inglés) que disminuye la apoptosis in vitro.

En el presente artículo se analizaron la información acerca de la participación de la infección conjunta por el HPV y el VEB en la transformación maligna en seres humanos y la caracterización de los mecanismos probables de carcinogénesis.

VEB y HPV en el carcinoma nasofaríngeo

El CNF es de alta incidencia en Asia y en el sudeste asiático se ha relacionado con el VEB como agente etiológico junto a otros factores ambientales. Aunque el VEB se considera el agente etiológico principal en el CNF, se han visto CNF negativos para VEB en los que se han identificado secuencias de HPV. El HPV se considera un cofactor en el CNF por su capacidad para transformar células epiteliales y por haberse encontrado una gran cantidad de secuencias de HPV en material de biopsias de CNF.

Estas coinfecciones son frecuentes en los pacientes de las regiones endémicas. En sujetos iraníes con CNF, la hibridación in situ permitió demostrar que el 15% de los positivos para VEB también tenían secuencias de HPV 6/11 y 16/18. En otro informe, un 34% de los pacientes marroquíes analizados presentaba coinfecciones por HPV y VEB. En 88 pacientes chinos con CNF la coinfeccion se constató en el 47.7%. Es de destacar que el 66.7% de las 45 muestras con HPV tenían secuencias de las variantes 16 y 18 de los considerados de alto riesgo. El VEB, según la Organización Mundial de la Salud, se relaciona con los grados 2 y 3, no queratinizados, lo que sugiere un papel del VEB en el incremento de la susceptibilidad a la infección por HPV.

La coinfección es menos frecuente en los EE.UU. que en el sur de China y se considera que el HPV puede ser causa de CNF no queratinizados negativos para VEB en pacientes blancos de Norteamérica. Se ha informado que los individuos con CNF negativos para VEB y positivos para HPV presentan una menor supervivencia general, mientras que otros estudios concluyeron que en las poblaciones con baja incidencia de CNF las infecciones por ambos virus son mutuamente excluyentes.

Es abundante el número de ensayos clínicos en los que se ha detectado HPV 18 en casos de CNF (principalmente de tipo 2). Los tipos 16, 31, 35, 45 y 48 del HPV han sido detectados en pacientes de Marruecos con CNF de tipo 3. Se considera que el HPV puede ser un agente etiológico en los CNF negativos para VEB, lo que se confirmó en un estudio en pacientes norteamericanos y en otro realizado en el Reino Unido. En ambas investigaciones se concluyó que en los casos negativos para VEB el pronóstico es peor, independientemente de la presencia o no del HPV, aunque en los pacientes caucásicos con tumores VEB negativos, el CNF se asociaba con el consumo de cigarrillos y la presencia de HPV.

Existen un conjunto de líneas celulares de CNF que han sido utilizadas para el estudio de los mecanismos moleculares asociados, mientras que otras líneas de células de CNF, como las C666-1, el genoma del VEB está incorporado. Se ha caracterizado la contaminación de líneas celulares con secuencias procedentes de híbridos de células somáticas con la participación de células HeLa y en otras líneas como CNE1 y HONE1. La determinación del estado de las líneas celulares en cuanto a la presencia de las secuencias virales es necesaria para los estudios orientados a la elucidación de los mecanismos de transformación y cooperación de estos virus.

La coinfección por HPV y VEB es menos frecuente en individuos blancos que en asiáticos. El HPV es un agente etiológico importante en los sujetos caucásicos con CNF positivo para VEB, lo que indica que pueden cooperar en la malignización. No obstante, es necesario investigar mejor el papel del HPV en la transformación en los CNF si se encuentran genomas de VEB, en las regiones no endémicas.

Es notable la alta incidencia de coinfecciones en el sur de China, pero no se conoce bien la frecuencia de esta coinfección entre los pacientes con CNF; tampoco se conoce cuál de los virus infecta primero. También es importante elucidar la relación entre los subtipos de HPV y el CNF. Las bases de la reconocida susceptibilidad al CNF entre los pacientes asiáticos aún no han sido esclarecidas.

HPV y VEB en el cáncer cervical

La asociación entre el cáncer de cuello de útero, que ocupa el tercer lugar por su incidencia, está bien establecida desde hace años. El tiempo necesario para que se manifieste un cáncer a partir de la infección es largo, y aunque el HPV está presente en casi la totalidad de los cánceres cervicales, la mayoría de las mujeres positivas para el HPV no presenta un cáncer, por lo que se considera que son necesarios cofactores para que ocurra la malignización. Es necesario evaluar el papel de la coinfección por VEB en la carcinogénesis del cuello del útero. El VEB puede aumentar la susceptibilidad de las células cervicales mediante la transducción del receptor EBV/C3d (tercer componente del complemento, C3). Estos receptores se expresan en células del exocérvix y el endocérvix. La información sugiere que el VEB coopera con el HPV. El VEB puede transmitirse por vía sexual y se replica en las células cervicales. La cervicitis facilita la infección por VEB y las mujeres que padecen una neoplasia intraepitelial cervical grado 1 (CIN1) tienen cuatro veces más posibilidades de ser positivas para VEB que las que no la padecen. La prevalencia del VEB aumenta con la edad y la presencia de CIN1 o mayor. En los carcinomas de células escamosas, las secuencias de ambos virus están presentes en un 67% de los casos, frente a un 7% en los cérvix normales. Esto apunta a un papel de la coinfección en la etiología de este cáncer y podría indicar un peor pronóstico.

Los subtipos de HPV de alto riesgo que participan en la carcinogénesis en el cérvix uterino son el 16 y el 18. El HPV 58 es muy prevalente en Asia y se ha confirmado su presencia en lesiones cervicales. La coinfección por el VEB con subtipos de alto riesgo muestra gran variabilidad en la distribución geográfica, lo que obliga a determinar la frecuencia con la que los subtipos de HPV coinfectan con el VEB antes de llevar adelante estudios epidemiológicos. Es probable que la importancia de la infección genital por el VEB se asocie con la capacidad del virus para provocar una transformación celular.

VEB y HPV en el cáncer de mama

El cáncer de mama femenino es el segundo en mortalidad globalmente. La etiología de este cáncer es multifactorial (edad, hormonas, consumo de alcohol, entre otras), y la etiología viral está siendo investigada. El VEB ha sido encontrado en tejido mamario, por lo que se ha considerado un candidato como agente etiológico. Los HPV oncogénicos han transformado células epiteliales de mama; estos virus han sido detectados en tumores de mama, en particular las secuencias oncogénicas E6/E7 del HPV 16, que han sido halladas integradas al genoma. No obstante, no se han identificado estas secuencias en el cáncer mamario invasivo.

Los HPV 16, 18 y 33 están presentes en los tumores de mama en diferentes regiones del mundo, pero es un hecho que la prevalencia de la infección por VEB y HPV en los cánceres mamarios es baja, lo que, en la opinión de los autores, excluye a estos virus como agentes etiológicos. El VEB es un agente causal relevante para el linfoma de Hodgkin y en el curso de esta afección puede aparecer cáncer de mama, lo que hablaría a favor del papel etiológico del VEB en esos cánceres. Las características de las células de cáncer mamario, positivas para VEB, con apariencia similar a las de Reed-Sternberg, hace pensar que los linfocitos positivos para VEB infiltran las células epiteliales mamarias.

Por otra parte, las mujeres con tumores de mama positivos para HPV son más jóvenes que aquellas cuyos cánceres son negativos, lo que sugiere una transmisión sexual del virus.

La coinfección por VEB y HPV está presente en las células de cáncer mamario en una proporción mayor que en las normales. Existen informes en el sentido de que ambos virus coinciden en varios tumores malignos humanos y que en el cáncer mamario es más frecuente en los de más alto grado y en mujeres de menor edad al momento del diagnóstico. La necesidad de esclarecer la relación entre la coinfección y el cáncer de mama requiere de ulteriores estudios.

VEB y HPV en el cáncer de próstata y en otros cánceres

En los hombres, el cáncer de próstata es el más frecuente y ocupa el segundo lugar como causa de muerte por cáncer. Dado que el HPV se encuentra en la próstata, independientemente de su condición de benignidad o malignidad, se considera un factor de riesgo relevante para el cáncer de próstata. El VEB, a pesar de su ubicuidad, no se asocia con el cáncer prostático, aunque ha sido identificado en el tejido de la próstata. Un estudio sueco informó su presencia en el 8.8% (31/352) de muestras de tejido prostático benigno y malignos, mientras que en un estudio efectuado en los EE.UU. los investigadores encontraron VEB en el 8% (16/200) de las muestras de próstata normales y tumorales benignas y malignas. En otra investigación, el VEB fue hallado en el 37% (7/19) de los cánceres de próstata. Las secuencias de los genes de HPV 16 yEBNA1 del VEB se han detectado en tejidos benignos y malignos de la glándula prostática, en proporciones similares; los genomas virales estaban ubicados en el núcleo. Es de destacar que se han encontrado secuencias de ambos virus en células malignas en cérvix, CNF y próstata. La proporción en los tejidos malignos supera a la de losbenignos y se han identificado oncogenes insertados dentro del genoma de células del hospedero.

Aún son escasas las investigaciones enfocadas a establecer el papel de estos virus en la transformación maligna.

En el cáncer de pulmón es improbable la participación del HPV o el VEB, incluso entre los sujetos no fumadores; existe un informe de un caso positivo para HPV 16 sobre 219 individuos estudiados, mientras que en el cáncer de estómago se identificó un 5.6% de secuencias de ARN de VEB no integradas al ADN de las células de carcinoma gástrico; sin embargo, en un trabajo se encontró integración de genomas de VEB en el 9% de las células de cáncer de estómago.

El carcinoma de células escamosas del esófago tienen una elevada prevalencia, especialmente en Asia, y algunas investigaciones lo vinculan con el VEB, aunque también hay información en sentido contrario. En cuanto al HPV, hay datos de serología que vinculan con el subtipo 16 con el carcinoma escamoso del esófago en áreas de alta incidencia en China, estos resultados no se han confirmado en otros trabajos. Es necesario contar con más estudios al respecto. Aún no está claro si el papel de ambos virus, cuando coinfectan un tejido, es el de promotor de la transformación maligna o si resulta irrelevante para la aparición de los cánceres incluidos en esta revisión. Sin embargo, es indiscutible que el esclarecimiento de este papel es relevante para su pronóstico y tratamiento.

Las desaminasas APOBEC3 podráin promover la coinfección con VEB y HPV

Los virus oncogénicos pueden inducir la transformación por mecanismos que no involucran la lisis o la formación de episomas, por ejemplo mediante acciones sobre el sistema inmunitario, que puede tener un papel dañino o de protección, sea que se incremente la inmunosupresión en cánceres de origen viral o mediante la activación de la respuesta al daño del ADN. Uno de los blancos podría ser la familia de proteínas de la enzima editora del ARNm de la apolipoproteína B 3 (APOBEC3) que tiene la capacidad de brindar inmunidad innata frente a diversos patógenos, como los virus. La citidina desaminasa de la familia APOBEC3 es específica para los segmentos de ADN monocatenario que se forman durante la replicación o la transcripción. Los genes hA3A, hA3B, y hA3H, expresados en la piel y los queratinocitos en las lesiones benignas y precancerosas, expuestos a interferón beta pueden provocar hipermutabilidad en el HPV 16. La APOBEC3 puede ejercer una función editora sobre el ADN del HPV y el VEB e inducir transiciones timina-uracilo. Se ha demostrado la inducción de inestabilidad genómica favorecida por APOBEC3B en los primeros estadios de la transformación de células mamarias por el HPV 18; también en queratinocitos cervicales se ha inducido hipermutabilidad, bajo la acción del interferón beta en el gen E2 del HPV 16. Se ha encontrado un aumento en la tasa de mutaciones inducidas por APOBEC3B, en otras regiones del genoma de las células transformadas, como ocurre con la subunidad catalítica alfa de la 4,5 bifosfato 3-quinasa de fosfatidil inositol (PIK3CA). Es de destacar que en células de cáncer de estómago se han encontrado, en forma reiterada, mutaciones en el gen PIK3CA. Se valora la posibilidad de que la inestabilidad genómica inducida por estas enzimas facilite la integración de los genomas virales.

Perspectivas y conclusiones

Las interacciones entre los virus y la cromatina pueden ejercer efectos moduladores en la infección viral. Estos efectos son relevantes para fenómenos epigenéticos, como el ensamblaje de la cromatina, las modificaciones de ADN y de la cromatina, tanto como de las estructura de mayor nivel de complejidad, como los cromosomas, que pueden ejercer control sobre la replicación de los virus. Nuevas investigaciones deberán dirigirse hacia la elucidación de los mecanismos epigenéticos íntimos que expliquen las posibles alternativas de la cooperación entre el HPV y el VEB en el proceso de transformación maligna. Esta información puede aumentar la disponibilidad de opciones terapéuticas para enfrentar las infecciones virales.

Cuando se realizó el estudio funcional del genoma del VEB conjuntamente con el de más de 700 bases de datos de secuenciación de líneas celulares linfoblastoides, que fueron mapeadas para el VEB, se encontró que los genes que participan en el ciclo lítico se coexpresaban con genes relacionados con el cáncer; esto sugiere una participación del ciclo lítico durante la transformación maligna mediada por virus. Un resultado relevante en otra investigación es el que condujo al análisis de las variaciones en las interacciones de proteínas del hospedero y el virus a lo largo del tiempo.

El desarrollo de ulteriores investigaciones sobre la participación de ambos virus en la carcinogénesis será decisivo para la elaboración de vacunas que son un elemento importante en la oncoprevención. La creación de vacunas es otra línea de trabajo sobresaliente; aunque ya existen vacunas para los tipos de HPV 6, 11, 16 y 18 en más de 140 países, aún no la hay para el VEB.

Nuevas alternativas han surgido a partir del uso de las ADNzimas modificadas 10-23 por fosforotioato, las cuales tienen como blanco el LMP1 del VEB. Estas ADNzimas aumentan la radiosensibilidad en los CNF, lo que puede significar una mejora en el tratamiento de los cánceres relacionados con el VEB.

Especialidad: Bibliografía - Infectología - Oncología