Vitamina E y Memantina en Enfermedad de Alzheimer

• TITULO :  Vitamina E y Memantina en Enfermedad de Alzheimer
• AUTOR : Dysken M, Guarino P, Schellenberg G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Vitamin E and memantine in Alzheimer’s disease: clinical trial methods and baseline data.
• CITA : Alzheimer’s & Dementia: the Journal of the Alzheimer’s Association 10(1): 36-44, Ene 2014
• MICRO : El estudio fue diseñado para evaluar la eficacia de la administración de 2000 UI diarias de vitamina E, 20 mg diarios de memantina y la combinación de estos fármacos para retrasar la progresión clínica en pacientes con enfermedad de Alzheimer con demencia leve a moderada.

Introducción

Algunos de los cambios fisiopatológicos que se observan en individuos con enfermedad de Alzheimer, un cuadro caracterizado por deterioro cognitivo y funcional y síntomas conductuales, son falta de acetilcolina en el cerebro, mayor estrés oxidativo y exceso de actividad glutamatérgica. En la actualidad el enfoque terapéutico busca estimular la actividad colinérgica en las neuronas de estos pacientes mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa, promover efectos de neuroprotección mediante el uso de antioxidantes o bien bloquear el exceso de actividad glutamatérgica mediante la administración de antagonistas de N-metil-D-aspartato. En general el uso de combinaciones de fármacos se asocia con mayor eficacia en comparación con la monoterapia con cualquiera de ellos, por lo que se llevó a cabo el presente estudio para evaluar la eficacia de distintas combinaciones de inhibidores de la acetilcolinesterasa, tocoferol alfa (vitamina E) y memantina en el tratamientod de la enfermedad de Alzheimer.

Métodos

Se realizó un estudio aleatorizado a doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia de la administración de 2000 UI diarias de vitamina E (1000 UI dos veces por día) o 20 mg diarios de memantina (cada uno de estos administrado con placebo), y la combinación de estos, para retrasar la progresión clínica de la enfermedad de Alzheimer en pacientes que ya recibían inhibidores de la acetilcolinesterasa. Los pacientes incluidos deben tener diagnóstico de enfermedad leve a moderada, con puntajes de 12 a 26 en la prueba MMSE (Mini-Mental State Examination).

Los pacientes fueron identificados en 14 centros médicos para veteranos; se permitieron ajustes de dosis en el caso de la vitamina E según la tolerabilidad de los pacientes; la dosis de memantina fue ajustada durante las primeras cuatro semanas (hasta la dosis de mantenimiento de 10 mg dos veces por día) y en pacientes con < 30 ml/min de depuración de creatinina la dosis de este fármaco se redujo a la mitad.

El criterio de valoración primario se basó en el Alzheimer’s Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living (ADCS/ADL) Inventory, que evalúa las habilidades funcionales para las actividades de la vida diaria. Los criterios secundarios se basaron el MMSE, la Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog) que evalúa la función cognitiva, laDependance Scale, el Neuropsychiatric Inventory (NPI) que contempla los trastornos psicológicos y conductuales, y la Caregiver Activity Scale (CAS) que se refiere al tiempo y distrés de los cuidadores de estos pacientes.

Se registraron todos los eventos adversos, especialmente los relacionados con caídas, síncopes e insuficiencia cardiaca. Se efectuaron controles de seguimiento durante 6 meses a 4 años.

Para el análisis estadístico se utiliza un modelo longitudinal de mediciones repetidas y efectos mixtos, con ajuste por el centro médico y los puntajes basales del inventario de enfermedad de Alzheimer y actividades de la vida diaria (ADCS/ADL) y el método de Hochberg; se consideran además los genotipos de apolipoproteína E y su relación con el efecto del tratamiento y la progresión.

Resultados

De 668 individuos evaluados inicialmente para participar en un estudio de este tipo, 613 fueron distribuidos aleatoriamente para recibir vitamina E únicamente, memantina únicamente, la combinación de ambos o bien placebo (152, 155, 154 y 152 personas, respectivamente). En 53% de los casos, la causa de la exclusión fue el puntaje de MMSE fuera de los rangos establecidos. El objetivo de seguimiento de los pacientes fue de una mediana de 3 años. El 97% de los individuos eran hombres, 86% eran caucásicos (11% eran hispánicos), 78% habían terminado la secundaria o tenían algún nivel de educación terciaria y la media del índice de masa corporal era de 27. La media de edad fue de 79 años (entre 53 y 96), 36% de los participantes tenían glaucoma o cataratas, 27% tenían diabetes, 27% presentaban trastornos emocionales, 27% tenían problemas musculoesqueléticos y 24% presentaban enfermedad cardiovascular. La media de puntajes del índice de riesgo de Charlson al momento del ingreso al estudio fue de 2.5 puntos, y 54% de los participantes tenían > 2 comorbilidades del índice de la ciudad de Kansas. Un paciente no recibía inhibidores de la acetilcolinesterasa al inicio del estudio (violación del protocolo); los fármacos de este grupo más frecuentemente administrados fueron donepecilo y galantamina (65% y 32%, respectivamente), y la media del número de semanas transcurridas entre el inicio del tratamiento con estos fármacos y la aleatorización fue de 53, con 72% de los pacientes que recibieron estos fármacos durante > 12 semanas. La media general de puntaje ADCS/ADL era de 56.8 (entre 8 y 78), con una media general de puntaje en el MMSE de 21.0 (entre 12 y 26) y media en el puntaje de la subescala cognitiva de la escala de evaluación de enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog), en el NPI y en la CAS de 18.8, 12.5 y 6.8, en ese orden. En 55% y 22% de los casos los pacientes estaban en el estadio 2 y 3, respectivamente, de dependencia.

Discusión

El estudio fue diseñado para evaluar la eficacia de la administración de 2000 UI diarias de vitamina E, 20 mg diarios de memantina y la combinación de estos fármacos para retrasar la progresión clínica en pacientes con enfermedad de Alzheimer con demencia leve a moderada. En los ensayos clínicos sobre enfermedad de Alzheimer se suele realizar seguimiento durante 24 a 26 semanas, en ocasiones hasta 52 o 104 semanas, pero en el presente estudio se considera hacer seguimiento por 2 a 3 años. El seguimiento de estos pacientes a largo plazo representa un desafío, puesto que las tasas de abandono suelen ser altas, hasta de 7.8% cada 6 meses; en los estudios previos el promedio de estas tasas fue de 26% (entre 15% y 28%). Algunas estrategias para mantener la adhesión terapéutica son el apoyo a los cuidadores y los pacientes en el sistema de atención, la conexión de ellos con la red de servicios sociales, la reserva de turnos de consulta y las consultas domiciliarias o los controles por teléfono. No fue posible incluir a los 840 pacientes inicialmente considerados debido a los criterios de inclusión y exclusión utilizados, altas tasas de rechazo de la participación y mayor trabajo del anticipado para registrar y seguir los individuos. Otras causas de exclusión fueron uso de warfarina, uso no indicado de memantina, exceso de trabajo de los cuidadores o polifarmacia y dudas sobre los riesgos asociados con el uso de dosis altas de vitamina E. Las normativas de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer recomiendan que se utilice memantina en pacientes con enfermedad moderada a grave (MMSE < 15 puntos).

Especialidad: Bibliografía - Neurología